無菌凍干制劑 智能醫(yī)藥工廠裝修凈化設(shè)計(jì)
本文為讀者詳細(xì)介紹了楚天科技3D打印智慧醫(yī)藥工廠模型——此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。
2015年5月19日，經(jīng)簽批，中國印發(fā)《中國制造2025》，部署全面推進(jìn)實(shí)施制造強(qiáng)國戰(zhàn)略。報(bào)告明確智能制造是未來制造業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)方向。利用自動(dòng)化與信息化技術(shù)，通過兩化深度融合來促進(jìn)制藥業(yè)的升級(jí)換代，構(gòu)建智慧醫(yī)藥工廠，實(shí)現(xiàn)智能生產(chǎn)，保障生產(chǎn)合規(guī)性的同時(shí)提升生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)精益生產(chǎn)。
項(xiàng)目概述
此方案應(yīng)用到L型入墻式設(shè)計(jì)、隔離系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)空間利用率，車間占地面積小，運(yùn)行成本。此方案配置全自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備，全自動(dòng)包裝線與物流系統(tǒng)、機(jī)器人集成技術(shù)、自動(dòng)立體庫及信息化系統(tǒng)等，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)智能化及人員少化，提高生產(chǎn)效率。為避免、物流交叉，此方案整個(gè)規(guī)劃設(shè)計(jì)人物流為獨(dú)立分區(qū)域集中設(shè)置，便于實(shí)現(xiàn)物流的全自動(dòng)集成配送。整個(gè)方案的設(shè)計(jì)具有良好的可參觀性、可擴(kuò)展性及前瞻性。
本項(xiàng)目主要生產(chǎn)劑型為抗藥無菌凍干制劑，西林瓶、丁基膠塞和鋁蓋密封封口的包裝。根據(jù)產(chǎn)品的劑型及工藝的要求，采用除菌過濾、無菌灌裝工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域按照封閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)，高風(fēng)險(xiǎn)的灌裝、半壓塞、凍干進(jìn)出料、軋蓋均配置ISOLATOR無菌隔離器。
如何建設(shè)智能化工廠
嚴(yán)格的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按2010版中國GMP和EU GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，兼顧FDA和歐盟的GMP要求，整個(gè)生產(chǎn)線中的高風(fēng)險(xiǎn)工藝操作，設(shè)計(jì)在目前背景環(huán)境要求的隔離器內(nèi)進(jìn)行，隔離器設(shè)計(jì)的工藝設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，擬按照GMP規(guī)范附錄1隔離器的如下要求執(zhí)行：2010版GMP附錄1第十四條規(guī)定，高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。
其他工藝操作環(huán)境設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計(jì)滿足2010 版 GMP《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗(yàn)證》兩個(gè)附錄配套文件的要求。

制藥無菌車間潔凈車間裝修設(shè)計(jì)
隨著不斷循環(huán)每次去除水分越來越少，干燥間內(nèi)濕度越來越低。以此方法可以將干燥間內(nèi)濕度降到20% 以下，達(dá)到器皿干燥的目的。
2.4.2 合理的加熱及保溫溫度設(shè)計(jì)
從表1 中可以看出，提高干燥間保溫溫度達(dá)60℃，吸收器皿中水分，設(shè)置循環(huán)同樣時(shí)間達(dá)到濕度80%，空氣中水分為103.7g/m3，一次排放水量可達(dá)(103.7g/m3-11.4g/m3)x120 g=11076g，是保溫45℃情況4896g 的1 倍以上，除濕效率更高?？梢?，干燥間的保溫是很關(guān)鍵的。
但因?yàn)楦稍镩g周圍的潔凈廠房溫度一般為20℃，如果干燥間溫度設(shè)置過高，溫差太大，散熱也很大，熱損失較大，需要的加熱功率過大，加熱段溫度太高，安全風(fēng)險(xiǎn)過大，故一般保溫循環(huán)溫度設(shè)定在45℃-60℃較好。通常冬季設(shè)為45℃，夏季設(shè)為60℃。
由表1，可知即便是濕度達(dá)到100%，室外溫度15℃時(shí)， 大氣中水分含量為m1=12.7g/m3。加熱循環(huán)至45℃， 多次置換排放后濕度為20%，空氣中水分含量為m2=13.0g/m3，m2>m1，說明此時(shí)通過純加熱除濕方式可以實(shí)現(xiàn)終濕度低于20% 的結(jié)果。
2.5 綜合干燥除濕
2.5.1 綜合干燥除濕的原因
夏季極端情況下，室外溫度35℃以上，濕度100% 時(shí)，查表1 可知，此時(shí)空氣中水分含量將＞40g/m3。如單純用加熱排放，對(duì)應(yīng)40g/m3的水分含量，干燥間內(nèi)循環(huán)溫度45℃，濕度＞ 60%；循環(huán)溫度50℃，濕度接近50%；55℃，濕度接近40%；即便溫度達(dá)到60℃濕度也超過30%，此時(shí)難于達(dá)到干燥的目的。
所以，在夏季極端情況下，置換室外空氣時(shí)，應(yīng)該對(duì)室外高溫高濕空氣首先進(jìn)行降溫除濕，使空氣中水分含量由40g/m3先降至15g/m3-20g/m3， 去除多25g/m3水分， 再加熱升溫循環(huán)至對(duì)應(yīng)5055℃-55℃，即可將終濕度控制在20% 以下，達(dá)到干燥的目的。
2.5.2 表冷器制冷量的計(jì)算
根據(jù)前面所述，新風(fēng)補(bǔ)風(fēng)量V=2500m3/h，新風(fēng)中水含量M=40g/m3，單位時(shí)間處理水量m=MV,=2500m3/hX40 g/m3=100Kg/h
過程中需要將35℃新風(fēng)降至10℃， 溫差ΔT=25℃
水熱容量C=1cal/g℃，
需要冷量Q=mCΔT=100Kg/hX1cal/g℃X25℃=2500Kcal/h
再考慮表冷器的交換效率如果為50%，則冷量需要量應(yīng)為5000 Kcal/h。
3 程序控制
潔凈除濕干燥系統(tǒng)的運(yùn)行，涉及新風(fēng)、送回風(fēng)風(fēng)閥開關(guān)、溫濕度采集、空氣中水分含量、時(shí)間參數(shù)計(jì)算對(duì)比控制、加熱、制冷、風(fēng)機(jī)無風(fēng)保護(hù)、過熱保護(hù)、各種運(yùn)行方式切換等控制，所以我們選用了西門子S7-200PLC 編程控制器，并通過網(wǎng)絡(luò)與監(jiān)控系統(tǒng)連接，可以實(shí)現(xiàn)在線和遠(yuǎn)程監(jiān)控雙重控制。
參考文獻(xiàn)：
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無菌藥品是關(guān)系國計(jì)民生的特殊商品，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式頒布實(shí)施，對(duì)無菌藥品生產(chǎn)過程控制提出了更為嚴(yán)格的要求，“應(yīng)當(dāng)限度的降低微生物、各種微粒和熱原的污染”，且“產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(yàn)(包括無菌檢查)”。因此，了解無菌藥品生產(chǎn)過程中的微生物負(fù)載情況，即微生物的種類和分布情況，建立無菌藥品生產(chǎn)過程中微生物污染溯源分析的有效方法具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。
材料與方法
材料
培養(yǎng)基
硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基、改良馬丁液體培養(yǎng)基、胰酪胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)皿、胰酪大豆胨瓊脂(TSA)培養(yǎng)皿、TSA(加中和劑)接觸碟， 來源于成都生物制品研究所有限責(zé)任公司培養(yǎng)基室。
陽性對(duì)照
試驗(yàn)菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。
儀器
默克MAS100 NT浮游菌檢測(cè)儀，Millipore Microfil微生物限度儀，無菌檢查電腦集菌儀，B×41光學(xué)成像顯微鏡，VITEK2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定儀，電熱恒溫培養(yǎng)箱，生物安全柜。
主要試劑及耗材
滅菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液，自配；革蘭染色液，法國生物梅里埃公司；GN 鑒定卡、GP鑒定卡、BCL 鑒定卡、YST 鑒定卡，法國生物梅里埃公司。
方法
潔凈室環(huán)境及人員監(jiān)測(cè)
對(duì)乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)操作潔凈室進(jìn)行浮游菌、沉降菌和設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物動(dòng)態(tài)檢測(cè)，C級(jí)(含局部層流) 每周一次，D級(jí)每月一次。表面微生物測(cè)試: 采用接觸碟法，即TSA(加中和劑)培養(yǎng)基充滿碟子并形成圓弧頂，取樣面積為 25 cm2，取樣時(shí)打開碟蓋，無菌培養(yǎng)基表面與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板10s左右，確保培養(yǎng)基表面與取樣點(diǎn)表面均勻充分接觸，再蓋上碟蓋。然后將采樣后平皿先倒置于20～25℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)3d進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，再倒置于30～35℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)2～3d進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)并判定結(jié)果。
微生物限度
對(duì)乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)車間注射用水和純化水系統(tǒng)水點(diǎn)每周取樣一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度儀進(jìn)行檢測(cè)。
無菌檢查
對(duì)2012年度生產(chǎn)的乙型腦炎減毒活疫苗所有批次中間產(chǎn)品使用薄膜過濾法進(jìn)行無菌檢查。
菌型分析
采用菌落形態(tài)特征觀察、革蘭染色鏡檢以及使用VITEK2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定儀對(duì) 2012 年度以上3項(xiàng)所獲的微生物進(jìn)行鑒定分析。
結(jié)果
潔凈室環(huán)境及人員
2012年1月至12月潔凈區(qū)環(huán)境微生物檢測(cè)包括浮游菌、沉降菌、設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物檢測(cè)，

制藥廠無菌車間裝修案例報(bào)價(jià)
其他工藝操作環(huán)境設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)按照附錄1第十三條中藥品生產(chǎn)操作環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：設(shè)計(jì)滿足2010 版 GMP《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》和《確認(rèn)與驗(yàn)證》兩個(gè)附錄配套文件的要求。
合理的項(xiàng)目規(guī)劃
建筑物內(nèi)一層整體規(guī)劃為兩個(gè)生產(chǎn)車間（面積約3 500 m2），一期為一個(gè)抗藥凍干制劑生產(chǎn)車間，二期為預(yù)留擴(kuò)展車間，作為第二期市場(chǎng)擴(kuò)張產(chǎn)能發(fā)展的預(yù)留。二層整體規(guī)劃布置為公用工程，包括制藥用水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)等。
生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要求
（1）工藝流程與潔凈度級(jí)別
通過ISOLATOR無菌隔離器技術(shù)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)將灌裝加塞、進(jìn)出箱等區(qū)域潔凈度級(jí)別由B級(jí)降至C級(jí)，在滿足無菌/毒性產(chǎn)品各種等級(jí)無菌/安全要求的同時(shí)，降低項(xiàng)目前期的凈化建造成本與后期的生產(chǎn)運(yùn)行成本。
（2）主要工藝設(shè)備選型
清洗滅菌系統(tǒng)配置：一臺(tái)臥式膠塞清洗機(jī)、一臺(tái)立式鋁蓋清洗機(jī)、一臺(tái)滅菌柜及配套的隔離器。
配液系統(tǒng)配置：主要由投料隔離器、濃配罐、稀配罐、儲(chǔ)罐、CIP站及自控系統(tǒng)組成。
生產(chǎn)線配置：一條L型洗烘灌軋聯(lián)動(dòng)線+兩臺(tái)凍干機(jī)及固定式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)+一臺(tái)外壁清洗機(jī)+配套的ISOLATOR無菌隔離器。
后續(xù)檢測(cè)、包裝設(shè)備配置：一臺(tái)自動(dòng)燈檢機(jī)+一臺(tái)貼標(biāo)機(jī)+一臺(tái)全自動(dòng)裝盒機(jī)+一臺(tái)三維裹包機(jī)+一臺(tái)全自動(dòng)開箱、裝箱、封箱、捆扎及碼垛一體機(jī)。
自動(dòng)物流系統(tǒng)：智能機(jī)器人上瓶系統(tǒng)、自動(dòng)快速升降物流門、AGV、RGV及配套的輸送裝置。
倉庫：全自動(dòng)高架立體庫
（3）、物流流向
人員和物料的進(jìn)出采用定向流動(dòng)，并物流設(shè)置為相對(duì)獨(dú)立的通道，配置RGV、AGV小車及全自動(dòng)物流輸送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了物料從庫房至生產(chǎn)區(qū)域的自動(dòng)輸送及銜接；有效的避免了人、物流的交叉，減少人員、產(chǎn)品暴露到不適當(dāng)潔凈環(huán)境中帶來的污染風(fēng)險(xiǎn)；
不同潔凈級(jí)別潔凈區(qū)域之間，使用帶潔凈空氣控制氣流方向的梯度式氣鎖室或自動(dòng)傳遞柜，進(jìn)行、物流控制并對(duì)不同潔凈/無菌區(qū)域進(jìn)行連接和有效隔離。
隔離器與灌裝機(jī)、自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)及軋蓋機(jī)的配套應(yīng)用
（4）物料的傳送方式
物料輸送采用自動(dòng)化無人操作方式進(jìn)入，以排除人工操作潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
西林瓶、膠塞、鋁蓋、原輔料及外包裝材料的輸送方式:來自庫房的物料，首先采用RGV小車轉(zhuǎn)運(yùn)至生產(chǎn)區(qū)域的物流通道，然后移交至AGV小車上，AGV小車將物料自動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至對(duì)應(yīng)的物流入口，再利用自動(dòng)物流輸送系統(tǒng)將物流輸送至對(duì)應(yīng)的功能間。實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)前物料的自動(dòng)配送。
西林瓶的脫包及上料:配置西林瓶智能機(jī)器人自動(dòng)脫包及上料系統(tǒng)，利用機(jī)器人技術(shù)實(shí)現(xiàn)內(nèi)包材西林瓶的自動(dòng)上瓶、去塑料包裝膜與紙托，并通過輸送系統(tǒng)自動(dòng)輸送至洗瓶機(jī)的進(jìn)瓶工位，解決了現(xiàn)階段國內(nèi)所有制藥企業(yè)此工位需由人工操作來完成的現(xiàn)狀。
膠塞(鋁蓋)處理與輸送方式: 鋁蓋采用真空脈動(dòng)、氣液雙相流可控懸浮清洗技術(shù)，相比傳統(tǒng)臥式膠塞（鋁蓋）清洗機(jī)，其清洗一次合格率提高16%~30%，能耗節(jié)約50%，效率提高約30%~50%。滿載總周期縮短1~2個(gè)小時(shí)；清洗后含水量監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)達(dá)到萬分之五以下；清洗時(shí)不會(huì)對(duì)膠塞產(chǎn)生攪拌摩擦，清洗后膠塞無變形、掉屑、粘接、老化現(xiàn)象；鋁蓋清洗后無碰撞變形，達(dá)到國際水平。鋁蓋的轉(zhuǎn)運(yùn)采用先進(jìn)的RTP無菌閥門技術(shù)的全密閉無菌轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，完全解決了人為操作帶來對(duì)產(chǎn)品污染的可能，大大提高了產(chǎn)品的無菌保證水平。
藥液的輸送方式：藥液灌裝時(shí)，由密閉的不銹鋼管道壓力輸送至灌裝機(jī)，經(jīng) 0.22 μm除菌過濾器終端二次過濾后，注入西林瓶?jī)?nèi)。配液間設(shè)計(jì)盡可能的靠近灌裝間，實(shí)現(xiàn)藥液管路距離短，藥液殘余少。
成品的輸送方式：產(chǎn)品裝箱、碼垛完成后，采用自動(dòng)物流輸送統(tǒng)輸送至RGV小車上，RCV小車將產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)至全自動(dòng)立體高架庫，實(shí)現(xiàn)成品的自動(dòng)入庫。
清洗與滅菌：ISOLATOR無菌隔離器系統(tǒng)內(nèi)部配置清洗水及VHP發(fā)生器，實(shí)現(xiàn)對(duì)隔離器內(nèi)部的清潔及滅菌。灌裝加塞及的灌裝系統(tǒng)配置在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP) 功能，具體包括與藥液直接接觸的灌裝泵、管路、灌針等。工、器具滅菌后的轉(zhuǎn)移方式通過 RTP 接口連接將器具轉(zhuǎn)移至隔離器內(nèi)，以保證隔離器內(nèi)使用器具的無菌性。
（5）可參觀性
生產(chǎn)區(qū)域周圍設(shè)置有足夠?qū)挾?、良好采光的環(huán)形參觀走廊，既能夠滿足生產(chǎn)工藝流程布置順暢與日常管理，又能突出宣傳性和可參觀性的要求。
（6）可擴(kuò)展性
預(yù)留擴(kuò)展車間，滿足第二期市場(chǎng)擴(kuò)張產(chǎn)能發(fā)展的需求；整個(gè)車間采用模塊化可復(fù)制試設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)二期車間可快速的完成建設(shè)及投產(chǎn)，縮短產(chǎn)品上市時(shí)間。物流通道及物流輸送系統(tǒng)充分考慮到資源的共用，實(shí)現(xiàn)同時(shí)滿足一期、二期車間物料輸送的要求，限度的提高設(shè)備利用率與生產(chǎn)效率，使成本處于合理而較低的狀態(tài)。