歷經(jīng)四年的精心準(zhǔn)備，2018年7月20日,河北天成藥業(yè)全資子公司道恩藥業(yè)無菌制劑車間順利通過多名歐盟GMP檢查官為期五天的現(xiàn)場檢查。期間，歐盟檢查官在公司質(zhì)量總監(jiān)、生產(chǎn)總監(jiān)以及各相關(guān)職能部門負(fù)責(zé)人的陪同下，分別對倉儲管理、生產(chǎn)車間、動力崗位、質(zhì)量控制中心、質(zhì)量保證部進(jìn)行了現(xiàn)場檢查。檢查官們詳細(xì)詢問并查看了日常生產(chǎn)操作及檢驗(yàn)操作過程，同時(shí)就現(xiàn)場檢查過程中了解的情況進(jìn)一步查看了相應(yīng)原始記錄。在終的總結(jié)會上，檢查官們認(rèn)為道恩藥業(yè)在GMP符合性上無任何關(guān)鍵缺陷項(xiàng)，一致同意通過此次檢查。值得稱贊的是，目前我國獲得藥無菌制劑歐盟GMP認(rèn)證的藥企屈指可數(shù)，而天成人做到了！
歐盟GMP檢察官在道恩藥業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場檢查
歐盟（European Union）是世界上的藥品主流市場之一，歐盟GMP認(rèn)證是國際公認(rèn)的權(quán)威、嚴(yán)格的認(rèn)證之一。此次道恩藥業(yè)以零缺陷順利通過現(xiàn)場審核，充分證明道恩藥業(yè)的質(zhì)量體系建設(shè)和質(zhì)量管理能力已達(dá)到國際認(rèn)可的高標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著天成藥業(yè)已經(jīng)邁出了進(jìn)軍歐洲市場、拓展全球化經(jīng)營的關(guān)鍵一步，是天成藥業(yè)按照“抗藥走國際路線，進(jìn)入國際管控醫(yī)藥市場”的總要求引領(lǐng)企業(yè)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵所在。
道恩藥業(yè)制劑廠房
質(zhì)量控制中心一角
作為河北重點(diǎn)扶持企業(yè)，天成藥業(yè)憑借多年的勵(lì)精圖治、銳意改革，取得的成績得到各級和社會各界的認(rèn)可和表彰。今年，是天成藥業(yè)改制20周年。二十年的風(fēng)雨砥礪，天成人不僅收獲了經(jīng)營業(yè)績的增長，更收獲了清醒與自信。整整五天有組織、有秩序的迎檢工作，充分展現(xiàn)了天成人過硬的自身素質(zhì)和精誠合作的團(tuán)隊(duì)精神，把道恩藥業(yè)完善的質(zhì)量體系與生產(chǎn)體系全方位地呈現(xiàn)給各位檢查官，獲得了他們的高度認(rèn)可與贊賞，終取得了圓滿成功。
德國進(jìn)口制水設(shè)備
德國進(jìn)口全自動加塞灌裝機(jī)
回首四年時(shí)光，道恩藥業(yè)尋求歐盟認(rèn)證的歷程充滿了坎坷。2014年，公司班子遠(yuǎn)矚，在業(yè)界眾人充滿懷疑與不解的目光中立項(xiàng)開工。曾經(jīng)，有多少疑這是天成藥業(yè)絕不可能完成的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。但以王振剛為首的公司班子堅(jiān)信道恩項(xiàng)目勢在必得，一定能獲得成功。四年來，所有天成人不忘初心，堅(jiān)持不懈，砥礪前行，團(tuán)結(jié)拼搏，終于換來了今天的收獲！
“我們非常自豪此次能獲得歐盟檢查官的認(rèn)可！”河北天成藥業(yè)股份有限公司董事長王振剛表示，“我們將繼續(xù)秉承‘唯有質(zhì)量才有效益、唯有創(chuàng)新才有發(fā)展’的經(jīng)營理念，追求品質(zhì)，不斷強(qiáng)化公司一貫嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，為全球合作伙伴提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品?！?br/>在未來發(fā)展的道路上，天成藥業(yè)將繼續(xù)堅(jiān)持“勤誠立業(yè)·精新致遠(yuǎn)”的核心理念和“制好藥?為”的企業(yè)宗旨，以振興滄州醫(yī)藥事業(yè)為己任，以建設(shè)中國企業(yè)為目標(biāo)，以藥、降糖藥等為核心，完成“原料+制劑”的產(chǎn)業(yè)鏈布局，打造品種、技術(shù)與品牌優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)更多產(chǎn)品的國際注冊申報(bào)，力爭成為國內(nèi)、世界知名的國際化制藥企業(yè)，譜寫天成藥業(yè)嶄新的歷史篇章，為我省GDP的騰飛、我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、全球的健康做出更大的貢獻(xiàn)！

GMP無菌車間凈化裝修方案
3.5 送風(fēng)量、排風(fēng)量、回風(fēng)量、新風(fēng)量設(shè)計(jì)
送風(fēng)量應(yīng)滿足以下三個(gè)要求，并取三者大值。
（1）室內(nèi)潔凈度。
（2）室內(nèi)溫濕度。
（3）室內(nèi)供給的新風(fēng)量。
為簡化計(jì)算，送風(fēng)量采用推薦值估算。根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，如表 2 所示。
后，校核系統(tǒng)、房間的風(fēng)量：系統(tǒng)送風(fēng)量＝系統(tǒng)新風(fēng)量＋系統(tǒng)回風(fēng)量＝系統(tǒng)回風(fēng)量＋系統(tǒng)排風(fēng)量；房間送風(fēng)量＝房間回風(fēng)量＋房間排風(fēng)量。
3.6 負(fù)荷計(jì)算
根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》，潔凈室設(shè)計(jì)溫濕度如表 3。
表 3 潔凈室溫濕度
溫度（℃） 相對濕度（%）
22 ± 2 45 ~ 65
3.6.1 冷負(fù)荷
（1）采用不穩(wěn)態(tài)法逐一計(jì)算每一個(gè)系統(tǒng)每一時(shí)刻的冷負(fù)荷，確定綜合值。
（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算每一個(gè)空調(diào)系統(tǒng)的制冷量。
（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算的制冷量應(yīng)大于或等于不穩(wěn)態(tài)法算的綜合值。
3.6.2 熱負(fù)荷
（1）采用穩(wěn)態(tài)法逐一計(jì)算每一個(gè)系統(tǒng)的熱負(fù)荷。
（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算每一個(gè)空調(diào)系統(tǒng)的制熱量。
（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算的制熱量應(yīng)大于或等于穩(wěn)態(tài)法計(jì)算的熱負(fù)荷。
3.6.3 加濕量
根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算每一個(gè)空調(diào)系統(tǒng)的加濕量。
3.7 材料選擇
潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的材料應(yīng)具有耐腐蝕、使用壽命長、性能穩(wěn)定、不產(chǎn)塵屑的特點(diǎn)。故風(fēng)管采用熱鍍鋅鋼板制作，閥門采用碳鋼噴塑，風(fēng)口采用冷軋鋼板噴塑，空調(diào)箱外壁采用彩鋼板，內(nèi)壁采用不銹鋼。
4 節(jié)能設(shè)計(jì)
4.1 原車間因使用多年，存在房間氣密性差、保溫、隔熱性不佳、空調(diào)設(shè)備結(jié)露、A 區(qū)面積過大等問題，造成能耗較大。改造后從以下幾方面考慮節(jié)能，見表 4、表 5。
5 消毒設(shè)計(jì)
消毒設(shè)計(jì)目前潔凈的消毒有臭氧消毒、甲醛消毒、過氧化氫消毒。臭氧消毒有消毒時(shí)間短、無殘留、無腐蝕的特點(diǎn)。甲醛消毒有殺菌普廣、穩(wěn)定、有腐蝕性的特點(diǎn)。過氧化氫消毒有消毒時(shí)間短、無殘留、環(huán)境影響小的特點(diǎn)。經(jīng)過驗(yàn)證，采用甲醛消毒作為車間的消毒劑。消毒時(shí)，將甲醛置于不銹鋼容器內(nèi)，加入，將空氣溫度升至 30℃以上，循環(huán) 30 min，然后關(guān)閉空調(diào)機(jī)組，悶消 8h 后開啟排風(fēng)機(jī)。具體做法是在總回風(fēng)管上設(shè)消毒旁通管路、電動風(fēng)閥連接至排風(fēng)機(jī)。正常運(yùn)行時(shí)，消毒旁通管路上的電動風(fēng)閥關(guān)閉。消毒時(shí)，關(guān)閉新風(fēng)電動閥、排風(fēng)電動閥、排風(fēng)機(jī)。消毒完畢后，開啟消毒旁通管路上的電動風(fēng)閥、排風(fēng)機(jī)、新風(fēng)閥，將甲醛排除干凈。
6 總結(jié)
隨著人們生活水平的提高，對藥品監(jiān)管以及藥品生產(chǎn)車間也提出了更高的要求。無菌藥品生產(chǎn)車間有潔凈度高、能耗高的特點(diǎn)。本次改造結(jié)合了無菌藥品的特點(diǎn)、車間環(huán)境、管理要求等多方面因素，即解決了改造前存在的問題，又滿足了用戶使用要求，同時(shí)也符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。

無菌藥品是關(guān)系國計(jì)民生的特殊商品，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式頒布實(shí)施，對無菌藥品生產(chǎn)過程控制提出了更為嚴(yán)格的要求，“應(yīng)當(dāng)限度的降低微生物、各種微粒和熱原的污染”，且“產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的終處理或成品檢驗(yàn)(包括無菌檢查)”。因此，了解無菌藥品生產(chǎn)過程中的微生物負(fù)載情況，即微生物的種類和分布情況，建立無菌藥品生產(chǎn)過程中微生物污染溯源分析的有效方法具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。
材料與方法
材料
培養(yǎng)基 
硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基、改良馬丁液體培養(yǎng)基、胰酪胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)皿、玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)皿、胰酪大豆胨瓊脂(TSA)培養(yǎng)皿、TSA(加中和劑)接觸碟， 來源于成都生物制品研究所有限責(zé)任公司培養(yǎng)基室。
陽性對照 
試驗(yàn)菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。
儀器 
默克MAS100 NT浮游菌檢測儀，Millipore Microfil微生物限度儀，無菌檢查電腦集菌儀，B×41光學(xué)成像顯微鏡，VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀，電熱恒溫培養(yǎng)箱，生物安全柜。
主要試劑及耗材 
滅菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液，自配；革蘭染色液，法國生物梅里埃公司；GN 鑒定卡、GP鑒定卡、BCL 鑒定卡、YST 鑒定卡，法國生物梅里埃公司。
方法
潔凈室環(huán)境及人員監(jiān)測 
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)操作潔凈室進(jìn)行浮游菌、沉降菌和設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物動態(tài)檢測，C級(含局部層流) 每周一次，D級每月一次。表面微生物測試: 采用接觸碟法，即TSA(加中和劑)培養(yǎng)基充滿碟子并形成圓弧頂，取樣面積為 25 cm2，取樣時(shí)打開碟蓋，無菌培養(yǎng)基表面與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板10s左右，確保培養(yǎng)基表面與取樣點(diǎn)表面均勻充分接觸，再蓋上碟蓋。然后將采樣后平皿先倒置于20～25℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)3d進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，再倒置于30～35℃恒溫培養(yǎng)箱(室)中培養(yǎng)2～3d進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)并判定結(jié)果。
微生物限度 
對乙型腦炎減毒活疫苗生產(chǎn)車間注射用水和純化水系統(tǒng)水點(diǎn)每周取樣一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度儀進(jìn)行檢測。
無菌檢查 
對2012年度生產(chǎn)的乙型腦炎減毒活疫苗所有批次中間產(chǎn)品使用薄膜過濾法進(jìn)行無菌檢查。
菌型分析 
采用菌落形態(tài)特征觀察、革蘭染色鏡檢以及使用VITEK2 Compact全自動微生物鑒定儀對 2012 年度以上3項(xiàng)所獲的微生物進(jìn)行鑒定分析。
結(jié)果
潔凈室環(huán)境及人員
2012年1月至12月潔凈區(qū)環(huán)境微生物檢測包括浮游菌、沉降菌、設(shè)施設(shè)備及人員表面微生物檢測，

2020珠海醫(yī)藥GMP無菌車間裝修報(bào)價(jià)和裝修標(biāo)準(zhǔn)方案
   無塵無菌車間一般是在微生物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)專辟一個(gè)小房間?？梢杂冒宀暮筒ＡЫㄔ?。面積不宜過大，約4 ~5 平方米即可，高2.5 米左右。無菌室外要設(shè)一個(gè)緩沖間，緩沖間的門和無菌室的門不要朝向同一方向，以免氣流帶進(jìn)雜菌。無塵無菌車間和緩沖間都必須密閉。室內(nèi)裝備的換氣設(shè)備必須有空氣過濾裝置。
十萬級GMP凈化車間標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定空氣塵埃粒子數(shù)一立方米不超過三十五點(diǎn)二乘以十萬，換氣次數(shù)一般按照每小時(shí)15-20次，比較適合空氣潔凈等級較低的生產(chǎn)場合。
 十萬級凈化車間采用工藝處理措如下：
1、 空調(diào)系統(tǒng)必須經(jīng)過初效、中效、高效三級過濾處理的凈化空調(diào)系統(tǒng)。保證送入室內(nèi)的空氣是潔凈空氣，能對室內(nèi)污染空氣進(jìn)行稀釋。
2、室內(nèi)保證一定壓力，防止無塵室內(nèi)空氣受外界空氣干擾。一般工業(yè)潔凈室要求室內(nèi)與室外的壓差值為5-10Pa。
3、建筑圍護(hù)結(jié)構(gòu)必須保證氣密性良好，建筑表面光滑，不產(chǎn)塵、不積塵、不泄露。
2011年實(shí)施的《無菌和植入醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系管理規(guī)范》，在日常監(jiān)管過程中，發(fā)現(xiàn)目前部分企業(yè)潔凈產(chǎn)房建設(shè)不夠規(guī)范。綜合眾多醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，在生產(chǎn)及監(jiān)管過程中出現(xiàn)的各種問題，現(xiàn)提出潔凈廠房的建設(shè)要求如下：
一、目前涉及的標(biāo)準(zhǔn)和工作文件
1、YY 0033-2000無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范；
2、YY/T 0567.1-2005 醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工 第1部分：通用要求；
3、YY/T 0567.2-2005 醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工 第2部分過濾；
4、GB 50457-2008 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范；
5、《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》中附錄A；
6、《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2009]835號）；
7、《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的通知》(國食藥監(jiān)械[2009]836號)。
二、選址的要求
1、廠址選擇時(shí)應(yīng)考慮：所在地周圍的自然環(huán)境和衛(wèi)生條件良好，至少沒有空氣或水的污染源，還宜遠(yuǎn)離交通干道、貨場等。
2、廠區(qū)的環(huán)境要求：廠區(qū)的地面、道路應(yīng)平整不起塵。宜通過綠化等減少露土面積或有控制揚(yáng)塵的措施。垃圾、閑置物品等不應(yīng)露天存放等，總之廠區(qū)的環(huán)境不應(yīng)對無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)造成污染。
3、廠區(qū)的總體布局要合理：不得對無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)區(qū)，特別是潔凈區(qū)有不良影響。
三、潔凈室（區(qū)）的布局要求
按照YY 0033-2000《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》附錄B中無菌醫(yī)療器械器具生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級別設(shè)置指南來設(shè)置潔凈度的級別。潔凈室（區(qū)）設(shè)計(jì)中要注意以下方面的內(nèi)容：
1、按生產(chǎn)工藝流程布置。流程盡可能短，減少交*往復(fù)，、物流走向合理。必須配備人員凈化室（存外衣室、盥洗室、穿潔凈工作服室及緩沖室）、物料凈化室（脫外包間、緩沖室和雙層傳遞窗），除配備產(chǎn)品工序要求的用室外，還應(yīng)配備潔具室、洗衣間、暫存室、工位器具清洗間等，每間用室相互獨(dú)立，潔凈車間的面積應(yīng)在保證基本要求前提下，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。
2、按空氣潔凈度級別，可以寫成按方向，從低到高；車間是從內(nèi)向外，由高到低。
3、同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰潔凈室（區(qū)）間不產(chǎn)生交*污染
1）生產(chǎn)過程和原材料不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生相互影響；
2）不同級別的潔凈室（區(qū)）之間有氣閘室或防污染措施，物料的傳送通過雙層傳遞窗。
4、空氣凈化應(yīng)符合GB 50457-2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》第九章的要求。潔凈室里的新鮮空氣量，應(yīng)取下列值：1）補(bǔ)償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量；2）室內(nèi)沒人新鮮空氣不應(yīng)小于40立方米/h。
5、潔凈室人均面積應(yīng)不少于4㎡（除走廊、設(shè)備等物品外），保證有安全的操作區(qū)域。
6、如屬體外診斷試劑的應(yīng)符合《體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（試行）》的要求。其中陰性、陽性血清、質(zhì)粒或血液制品的處理操作應(yīng)當(dāng)在至少萬級環(huán)境下進(jìn)行，與相鄰區(qū)或保持相對負(fù)壓，并符合防護(hù)要求。
7、應(yīng)標(biāo)明回風(fēng)、送風(fēng)及制水管道的走向。
四、溫、濕度的要求
1、與生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。
2、生產(chǎn)工藝無特殊要求時(shí)，空氣潔凈度百、萬級的潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為20℃～24℃,相對濕度應(yīng)為45%～65%；空氣潔凈度十萬級、 三十萬級的潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為18℃～26℃，相對濕度應(yīng)為45%～65%。有特殊要求時(shí)，應(yīng)根據(jù)工藝要求確定。
3、人員凈化用室的溫度，冬季應(yīng)為16℃～20℃，夏季應(yīng)為26℃～30℃。
五、常用的監(jiān)測設(shè)備
風(fēng)速儀、塵埃粒子計(jì)數(shù)器、溫濕度計(jì)、壓差計(jì)等，
六、無菌檢測室的要求
潔凈廠房必須配備獨(dú)立凈化空調(diào)系統(tǒng)的無菌檢測室（與生產(chǎn)區(qū)分開），要求為萬級條件下的局部百級。無菌檢測室應(yīng)包括：人員凈化室（存外衣室、盥洗室、穿潔凈工作服室及緩沖室）、物料凈化室（緩沖室或雙層傳遞窗）、無菌檢查間、陽性對照間。
七、第三方檢測機(jī)構(gòu)的環(huán)境檢測報(bào)告
提供一年內(nèi)有的第三方檢測機(jī)構(gòu)環(huán)境檢測報(bào)告，檢測報(bào)告須附平面圖，標(biāo)明各房間面積。
1、檢測的項(xiàng)目暫為六項(xiàng)：溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、塵埃數(shù)、沉降菌。
2、檢測的部位有：（1）生產(chǎn)車間：人員凈化室；物料凈化室；緩沖區(qū)；產(chǎn)品工序要求的用室；工位器具清洗間、潔具室、洗衣間、暫存室等。（2）、無菌檢測室。
八、需潔凈廠房生產(chǎn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄
要求
a)植入和介入到血管內(nèi)及需要在萬級下的局部百級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行后續(xù)加工（如灌裝封等）的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件，其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于10000級潔凈度級別。
舉例
1.植入血管：如，血管支架、心臟瓣膜、人工血管等。
2.介入血管：各種血管內(nèi)導(dǎo)管等。如中心靜脈導(dǎo)管、支架輸送系統(tǒng)等。
b)植入到人體組織、與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接入的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件，其(不清洗)零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于100000級潔凈度級別。
舉例
1.植入人體組織器械：起博器、皮下植入給藥器、人工等。
2.與血液直接接觸：血漿分離器、血液過慮器、外科手套等。
3.與血液間接接觸器械：輸液器、輸血器、靜脈針、真空采血管等。
4.骨接觸器械：骨內(nèi)器械、人工骨等。
c)與人體損傷表面和粘膜接觸的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應(yīng)在不低于300000級潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行。