藥品無菌車間設(shè)計裝修方案
某生物制藥企業(yè)無菌罐裝車間，于 1998 年建成。占地面積 714 m2，年產(chǎn)量 200 萬支。車間內(nèi)設(shè)有換鞋間、清洗間、洗衣間、走廊、灌裝間、軋蓋間、包裝間等。車間吊頂、墻采用雙面彩鋼夾芯板。地板采用 PVC 地板。空調(diào)系統(tǒng)采用全空氣系統(tǒng)，由5 臺空調(diào)箱組成。冷源取自于冷凍機房的冷水機組，熱源取自園區(qū)工業(yè)蒸汽。車間分為一般區(qū)、十萬級、萬級、百級 4 個凈化區(qū)。由于已使用多年，存在著設(shè)備老化、生產(chǎn)效率低、人物流交叉污染、溫濕度不穩(wěn)定等問題。隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實施，車間已無法滿足新法規(guī)的要求，故對其進行改造（改造前平面圖見圖 1）。
1 原車間存在的問題及改造思路
1.1 工藝改造
1.1.1 原灌裝間進入與退出共用一個緩沖間，存在交叉污染問題。改為增加單獨的退出通道至 D 級走廊，并設(shè)壓差梯度保護。
1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風險的問題。改為增加獨立配液間，并增加自動配液系統(tǒng)，設(shè)層流罩保護。
1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風險。改為增加獨立稱量間，完成稱量。
1.1.4 原灌裝間百級面積過大，存在能耗大、難控制的問題。改為 B 級背景+灌裝區(qū) A 級層流保護，灌裝機設(shè)置圍擋。
1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤轉(zhuǎn)運，存在效率低、污染風險的問題。改為增加小車進行轉(zhuǎn)運。
1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉(zhuǎn)運的方式，效率低、且無直接轉(zhuǎn)運通道。改為轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)運，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級別提升為 C 級。
1.1.7 原軋蓋機沒有抽風裝置，也沒有自動剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機帶抽風、自動剔除裝置。
1.1.8 原軋蓋沒有排風，容易形成二次污染，改為增加排風。
1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機。
1.10 原車間缺少在線粒子檢測間及設(shè)備，改為增加獨立的在線粒子檢測間及設(shè)備。
1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準備間之間增加觀察窗。
1.2 空調(diào)系統(tǒng)改造
1.2.1 原車間時常出現(xiàn)溫濕度超標現(xiàn)象。經(jīng)調(diào)查，空調(diào)設(shè)備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調(diào)箱面板銹蝕嚴重，夏季表面結(jié)露。綜合考慮，將空調(diào)箱全部更換。
1.2.2 原車間時常出現(xiàn)壓差過低、關(guān)鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經(jīng)調(diào)查，送回風閥門有松動現(xiàn)象，定位機構(gòu)生銹腐蝕嚴重，難以調(diào)整。部分風管內(nèi)壁銹蝕，堵塞過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。
1.3 其他改造
原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。
2 設(shè)計需遵循的規(guī)范
設(shè)計需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》、《建筑設(shè)計防火規(guī)范》?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對于無菌藥品生產(chǎn)有著明顯的不同，主要區(qū)別見表 1。
3 空調(diào)設(shè)計
3.1 空調(diào)系統(tǒng)的基本形式
采用全空氣系統(tǒng)，由室外取新風經(jīng)粗效過濾器與室內(nèi)回風在空調(diào)箱內(nèi)混合，經(jīng)表冷器降溫除濕，再經(jīng)風機增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經(jīng)過中效過濾器二級過濾送至末端過濾器進行過濾。室內(nèi)潔凈度由粗、中、過濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤管、加濕器控制。送風機提供必要的送風量，保證房間換氣次數(shù)。調(diào)節(jié)送風機、送回風閥調(diào)節(jié)房間壓差。
3.2 空調(diào)系統(tǒng)劃分
按照潔凈級別設(shè)置空調(diào)箱。即每個級別對應獨立的空調(diào)箱。并將凈化空調(diào)與非凈化空調(diào)分別設(shè)置。
3.3 過濾器的設(shè)置
凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用 G4 袋式過濾器，中效采用 F8 袋式過濾器，末端采用 A/B 區(qū)采用 H14
（過濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用 H13（過濾效率 99.99%@0.3μm）。非凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用 F7 袋式過濾器。排風箱內(nèi)采用 F7 中效過濾器。
3.4 壓差梯度設(shè)計
按照 GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于 10 Pa。進入潔凈區(qū)的個房間設(shè)為凈化保護區(qū)，壓力為 0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為 15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力，免受外部污染，也要保證灌裝時產(chǎn)生的霧滴擴散至 C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴散。

無菌藥品制作車間 裝修凈化
中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果及溯源分析舉例
2012年度共收檢乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌檢查1731批次，其中陽性結(jié)果35 批次，占2.02% 。經(jīng)分離純化培養(yǎng)和菌型鑒別分析，主要存在里拉/藤黃微球菌、蠟樣芽胞及奇異變形菌等，舉例溯源分析如下: 
①里拉 /藤黃微球菌檢出3例。里拉/藤黃微球菌為潔凈區(qū)環(huán)境及人員監(jiān)測主要菌群，而在水系統(tǒng)樣品中并未檢出，故推斷為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
②蠟樣芽胞檢出3例。蠟樣芽胞在水系統(tǒng)中全年僅檢出1次，而在環(huán)境監(jiān)測中檢出83次(占11.05%)。蠟樣芽胞的生長溫度范圍為20～45℃，10℃以下生長緩慢或不生長，50℃時不生長，在100℃下加熱20min即被破壞。而所有的工藝用水均經(jīng)過高壓滅菌(121℃，30min)處理。因此推斷，蠟樣芽胞應仍為操作過程中經(jīng)環(huán)境帶入；
③奇異變形檢出4例，由于截止目前潔凈區(qū)環(huán)境及人員和水系統(tǒng)微生物數(shù)據(jù)庫中均未曾檢出此類菌，故排查分析只可能是工藝操作本身引入。據(jù)查閱資料，奇異變形一般廣泛存在于水、土壤的有機物以及人和動物的腸道。故根據(jù)工藝操作特點進行推測，很可能來自無特定病原體(Specific pathogen free，SPF)級實驗地鼠取腎操作工藝。故對此批工藝剩留的末次腎塊洗滌液取樣進行無菌檢查檢測，證實為SPF地鼠取腎操作不慎帶入。
討論
從菌型分析結(jié)果統(tǒng)計可知，該潔凈區(qū)環(huán)境和人員主要存在革蘭陽性球菌如里拉/藤黃微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次為蠟樣芽胞和少量的庫克菌及霉菌等。另外，對于霉菌從檢測時間和空間上看，主要集中出現(xiàn)在春、夏季節(jié)，潔凈區(qū)較潮濕的精洗場和細胞水浴加溫潔凈室。因此宜在春、夏季節(jié)加強工藝濕度較大潔凈室霉菌的消殺處理。
封閉的用水(80℃保溫循環(huán))和純化水(20℃保溫循環(huán))管道環(huán)境條件較差，檢出的微生物種類和數(shù)量均較少，經(jīng)鑒別分析主要存在少動鞘氨醇單胞菌、皮氏羅爾斯頓菌等革蘭陰性菌以及芽胞等。
溯源分析舉例表明，根據(jù)初步建立的微生物數(shù)據(jù)庫以及中間產(chǎn)品無菌檢查陽性菌型分析結(jié)果可以比較明確地確定產(chǎn)品污染的來源，2012 年乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無菌試驗陽性結(jié)果，主要為操作過程中經(jīng)環(huán)境偶然帶入以及地鼠取腎操作不慎帶入。
雖然該中間產(chǎn)品并不是無菌工藝操作(半成品配制時需經(jīng)0.22μm薄膜過濾)，但盡量控制本底污染對于實施GMP控制具有積極的意義。奇異變形全年檢出4例，且無菌檢查時均能在觀察結(jié)果前2～3d就發(fā)現(xiàn)樣品染菌(無菌檢查孵放要求是培養(yǎng)14d)，相關(guān)批次單一收獲物均報廢處理。從無菌風險和生產(chǎn)成本來看，該產(chǎn)品工藝中取腎操作是需關(guān)注的重點，可通過加強員工現(xiàn)場操作培訓和考核以及進一步優(yōu)化該步工藝操作等實現(xiàn)。
另外，2012年中間產(chǎn)品無菌檢查陽性結(jié)果還檢出放射根菌、苛養(yǎng)顆粒鏈菌、斯氏普羅威登斯菌等少數(shù)微生物種類，全年各僅檢出一例，且暫未在建立的潔凈區(qū)微生物數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，目前還無法確切地追溯其來源。
由于全面開展菌型分析工作僅一年多時間，且乙型腦炎減毒活疫苗工藝較為復雜，涉及到SPF 地鼠操作，今后將根據(jù)工藝特點建立SPF地鼠如腸道、皮毛等部位的微生物基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫，以完善來源追溯途徑，進一步提高GMP操作水平。

現(xiàn)行國家標準《建筑設(shè)計防火規(guī)范》GB 50016-2014第8．5．4條提出了“地下或半地下建筑(室)、地上建筑內(nèi)的無窗房間，當總建筑面積大于200m2或一個房間建筑面積大于50m2，且經(jīng)常有人停留或較多時，應設(shè)置排煙設(shè)施”的規(guī)定。由于醫(yī)藥潔凈室的特點和藥品質(zhì)量要求，如在醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計中執(zhí)行此條規(guī)定，可能會藥品生產(chǎn)環(huán)境的風險，進而影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全，理由如下：
    1)醫(yī)藥潔凈廠房多數(shù)為丙類廠房，且潔凈區(qū)多數(shù)在建筑物內(nèi)區(qū)，沒有直接的對外開啟窗戶，這是為了潔凈區(qū)免受污染，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同時根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)工藝操作需要，醫(yī)藥潔凈室的隔墻或門上都設(shè)有固定的觀察窗。
    2)醫(yī)藥潔凈廠房內(nèi)，人員密度低且操作人員熟悉疏散路線，設(shè)備及管道材質(zhì)基本為不銹鋼，原料為液體或藥粉(多數(shù)情況藥粉在密閉的不銹鋼容器中，不暴露在空氣中)，墻和吊頂均為不燃材料并有一定的耐火極限要求，因此發(fā)生火災的可能性比一般丙類廠房低。
    3)排煙與補風系統(tǒng)的風口通過風管直通大氣，即使非火災時常用的防排煙閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，其漏風率也較高，這樣勢必破壞潔凈區(qū)的密閉性，導致潔凈區(qū)被污染的可能性增加。因此排煙與補風系統(tǒng)會給潔凈區(qū)帶來諸多漏點，容易破壞潔凈房間的潔凈度和正壓維持量，從而給藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全帶來極大的風險。
    綜上所述，為了提供可控的藥品生產(chǎn)環(huán)境，降低藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險，在建筑防排煙設(shè)計時，醫(yī)藥潔凈室不按地上無窗房間的定義來執(zhí)行現(xiàn)行國家標準《建筑設(shè)計防火規(guī)范》GB 50016-2014第8．5．4條的規(guī)定。
    醫(yī)藥潔凈廠房中不列入潔凈級別的外走道，如有可開啟外窗，可作為自然排煙出口或自然補風進風口，但可開啟外窗的面積、窗戶形式、位置以及對外窗開啟裝置的要求應符合現(xiàn)行國家標準《建筑設(shè)計防火規(guī)范》GB 50016和《建筑防煙排煙系統(tǒng)技術(shù)標準》GB 51251中有關(guān)自然通風的規(guī)定。
1.2.19 醫(yī)藥潔凈廠房中的空調(diào)、通風、冷凍等機電用房，一般無人員停留，且其門為防火門，故可不設(shè)置排煙設(shè)施。
1.2.20 為了對醫(yī)藥潔凈室進行噪聲控制，需對醫(yī)藥潔凈室通風和空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)進行噪聲控制計算和降噪設(shè)計。在設(shè)置時，應采用不易產(chǎn)塵的，如微穿孔板等。
    為減小通風及空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)噪聲，設(shè)計中需注意：
    (1)選用率、低噪聲設(shè)備；
    (2)風管內(nèi)風速宜按下列規(guī)定選用：總風管為6m／s～10m／s，無送風、回風口的支風管為4m／s～6m／s，有送風、回風口的支風管為2m／s～5m／s；
    (3)通風及空調(diào)設(shè)備應帶有減振、隔振裝置，必要時需設(shè)隔振器和減振基礎(chǔ)，設(shè)備與風管和配管的連接應設(shè)有柔性接管；
    (4)風道及閥門等通風構(gòu)件要有足夠的強度，以避免或減低所引起的氣流噪聲和振動；
    (5)風機和設(shè)備進出風口處的風管不宜急劇轉(zhuǎn)彎、變徑，必要時彎頭等處應設(shè)導流葉片；
    (6)盡可能降低系統(tǒng)總阻力。
1.2.21 為保證醫(yī)藥潔凈室的空氣潔凈度級別，不同空氣潔凈度級別潔凈室之間、潔凈室與一般區(qū)、潔凈室與室外均應保持一定的壓差，本標準第3．2．5條規(guī)定了小壓差值。
    由于房間的壓差取決于房間的送風與回風、排風量之差，要使房間的壓差保持穩(wěn)定，首先要使送入和排出房間的風量保持恒定，具體做法較多，如在總風管上設(shè)微差壓傳感器，當風量發(fā)生變化時，即可通過變頻器改變風機轉(zhuǎn)速，使總風量保持不變；又如在進出房間的風管上設(shè)定風量閥(CAV閥)，使進出房間的風量恒定不變，也可采用在潔凈室內(nèi)設(shè)差壓傳感器，當房間差壓值偏離時，自動調(diào)節(jié)設(shè)在排風管上的變風量閥(VAV閥)，以使室內(nèi)壓力保持穩(wěn)定；再如可引入分區(qū)控制的概念，在保證系統(tǒng)核心區(qū)域穩(wěn)定的情況下盡量節(jié)省投資。先在總管上采用風量平衡系統(tǒng)進行宏觀控制，再將系統(tǒng)進一步細分為核心區(qū)、非核心區(qū)、走廊等子環(huán)路，各區(qū)域風管相對獨立，分別設(shè)置遠程測控閥。當空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)運行時，各子環(huán)路首先自動進行區(qū)域風量平衡，減少本區(qū)域風量波動對其他區(qū)域及整個大系統(tǒng)的影響。提高了系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可控性，也便于各區(qū)域的系統(tǒng)風量調(diào)試和維護。
    同時，應在工程中避免影響或改變房間壓差的做法：如在同一凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，對個別房間進行排風、回風的切換或間歇性使用醫(yī)藥潔凈室排風系統(tǒng)(如隧道烘箱、干熱滅菌柜等工藝設(shè)備的排風)，而不采用任何措施進間壓力保護等，這些做法都會破壞房間的空氣平衡而使房間壓力發(fā)生變化。因此上述情況均應采取防止?jié)崈羰覊翰钭兓拇胧?br/>
醫(yī)藥無菌車間——潔凈板項目工程案例
項目名稱：濟南瑞康醫(yī)藥無菌車間
應用板材：潔凈板
應用系統(tǒng)：直接粘貼
施工時間：2017年6月
簡  介：濟南瑞康醫(yī)藥有限公司位于 臨港經(jīng)濟開發(fā)區(qū)機場路東側(cè)，是瑞康醫(yī)藥股份全資子公司。無菌車間裝修項目使用墻冠UV氟碳潔凈板共計2000㎡。
潔凈板特性
1.防火
  潔凈板用特種硅酸鈣板作為基板，燃燒性能達到GB8624A1級標準要求。當室內(nèi)發(fā)生火災時，能有效阻止火勢的蔓延，不會產(chǎn)生有毒煙霧，無火焰?zhèn)鬟f；
2.環(huán)保
  產(chǎn)品釋放量符合GB18580-2001E1級，生產(chǎn)過程不使用任何溶劑，可揮發(fā)性有機物（氡）＜200Bq/m3，無氨，無笨，放射性達到A類裝修材料標準。不含石棉；
3.
  潔凈板具有良好的性，抵抗多種病菌(大腸、金葡萄球菌、白色)在板材表面的存活；
4.耐腐蝕
  潔凈板具有相當?shù)牡挚购投雀黝惛g性物質(zhì)的耐腐蝕性能，具有極強的耐酸、耐堿、的特性，包括各類清潔劑、消毒液及其它等；
5.耐候
  基板品越，涂層經(jīng)過十一次紫外光固化工藝，板材耐候性能強，使用壽命長達25年以上。具有防輻射、抗靜電性能。