一個制藥工廠的建設，整個建設過程中涉及很多的技術、工程規(guī)范、組織管理、過程控制、項目管理、政企關系……等方方面面的問題?？傊岩粋€制藥工程項目做好，真的很難！
針對上述問題，國際制藥項目管理協會（IPPM）和PharmLink傾情設計了“從一塊土地到一個現代化藥廠”的系列課程，廣州、南京、濟南、西安班，以一個個成功/失敗的實例講解了制藥工廠/提取/口服藥品項目建造的關鍵流程，并解答了大量實際項目中的各種疑難問題，數十家藥企、高校、設計院的中高層工程、技術、管理人員參加了培訓。
11月18－19日，IPPM和PharmLink擬在長春舉辦，并對課程進行了微調“從一塊土地到一個現代化藥廠”系列之二－提取車間及非無菌藥品設計與建設流程實例詳解。
結合實際案例及大量圖紙詳解、長時間互動答疑討論，將是本次課程的特色。歡迎帶上您的圖紙、工藝流程，現場點評。
課題1 提取車間建造實例詳解
1?案例分析：提取車間設計規(guī)劃
2?提取車間項目設計思考
3、工藝難題與提取車間設計瓶頸
4、圖紙案例分析：
1）某四層提取車間平面布局圖
2）某二層前處理車間平面布局圖
5、構建GEP與PPM體系，提高項目管理水平
6、提取車間設備選型與常見問題
7、提取/濃縮/醇沉/干燥模塊設計關鍵
8、提取車間節(jié)能設計思考
9、提取自動化設計路徑與方法要點
10、提取施工過程典型問題與注意事項
11、提取設備驗證與工藝驗證
12、典型GMP缺陷項分析
11月19日  09:00-15:30 （周二）
課題2 非無菌藥品設備工藝/設計與建設流程實例詳解
1、生產設備與工藝中的關鍵控制點
2?研發(fā)向生產轉移要點及項目URS
3?制藥工程概念設計要點
4?制藥工程廠區(qū)布局要點
5?制藥工程車間布局要點
6?非無菌藥品工藝設計要點
7?人物流及洗衣中心設計圖紙解析
8?備料及取樣單元設計圖紙解析
9?綜合固體制劑車間設計案例解析
10?制藥工程項目新改擴建工作流程及關鍵注意點
11?答疑
04
講師介紹
張金巍
蒲公英創(chuàng)始人，碩士，，人力資源管理師，PMP，PPMP，天津市“131”創(chuàng)新人才，加拿大制藥工程學院客座教授、PPM講師，大型醫(yī)藥上市集團項目顧問，受邀國內外多家協會、高校、企業(yè)、GMP檢查員等培訓授課，專注提取、制藥工程和項目管理18年。
焦紅江
20多年制藥行業(yè)經驗，先后從事制藥企業(yè)設備管理、生產管理、制藥工程前期設計、制藥工程項目管理等工作，具有豐富的GMP實施、GEP管理、制藥工程設計、硬件疑難問題解決、廠房設施設備系統的確認驗證、預防性維護、計量校準、計算機化系統驗證……等經驗，熟悉各種制藥裝備、生產工藝與自動化控制。先后參與或負責過10多個車間的GMP改造、多個FDA、歐盟cGMP認證項目，做過上百個車間的平面圖紙審核、工藝概念設計、多家企業(yè)內訓、現場模擬審計，現從事制藥項目設計咨詢、GMP咨詢、工程項目管理、第三方驗證外包服務。

醫(yī)藥無菌車間凈化裝修標準 凈化空氣調節(jié)系統
1.2.1 醫(yī)藥潔凈室空氣凈化處理應根據空氣潔凈度級別要求合理選用空氣過濾器。
1.2.2 空氣過濾器的選用和布置方式應符合下列規(guī)定：
    1 中效空氣過濾器宜集中設置在凈化空氣處理機組的正壓段。
    2 空氣過濾器宜設置在凈化空氣調節(jié)系統的末端。服務于無菌藥品生產的凈化空氣調節(jié)系統空氣過濾器應設置在系統的末端。
    3 在回風和排風系統中，空氣過濾器及作為預過濾的中效過濾器應設置在系統的負壓段。
    4 空氣過濾器應按小于或等于額定風量選用。
    5 設置在同一醫(yī)藥潔凈室內的過濾器運行時的阻力和效率宜相近。
    6 過濾器的安裝位置與方式應密封、可靠，易于檢漏和更換。
1.2.3 凈化空氣調節(jié)系統的設置應符合下列規(guī)定：
    1 凈化空氣調節(jié)系統與一般空氣調節(jié)系統應分開設置；
    2 無菌與非無菌生產區(qū)的凈化空氣調節(jié)系統應分開設置；
    3 含有可燃、易爆或有害物質的生產區(qū)應獨立設置；
    4 運行班次或使用時間不同時宜分開設置；
    5 對溫度、濕度參數控制要求差別大時宜分開設置。
1.2.4 凈化空氣調節(jié)系統在下列生產場所中的空氣不應循環(huán)使用：
    1 生產中使用有機溶媒，且因氣體積聚可構成爆炸或火災危險的工序；
    2 三類(含三類)危害程度以上病原體操作區(qū)；
    3 生產區(qū)。
1.2.5 凈化空氣調節(jié)系統設計應合理利用回風。但下列生產場所的空氣不應循環(huán)使用：
    1 生產過程中散發(fā)粉塵的工序，當空氣經處理仍不能避免交叉污染時；
    2 生產過程中產生有害物質、異味、大量熱濕或揮發(fā)性氣體的工序。
1.2.6 生產過程中散發(fā)粉塵較集中的設備或區(qū)域應設置除塵設施。采用單機除塵時，除塵器應設置在靠近發(fā)塵點的機房內；機房門向醫(yī)藥潔凈室方向開啟的，機房內環(huán)境要求應與醫(yī)藥潔凈室相同。間歇使用的除塵系統，應有防止醫(yī)藥潔凈室壓差變化的措施。
1.2.7 凈化含有爆炸危險性粉塵的除塵系統，應采用有泄爆和防靜電裝置的防爆除塵器。防爆除塵器應設置在排塵系統的負壓段，并應設置在獨立的機房內或室外。
1.2.8 醫(yī)藥潔凈室的排風系統應符合下列規(guī)定：
    1 對于甲類、乙類生產區(qū)的排風系統，應采取防火、防爆措施；
    2 當廢氣中有害物濃度超過國家或地方排放標準時，廢氣排入大氣前應采取處理措施；
    3 性質藥品生產區(qū)的排風系統應符合本標準第9．6．2條的規(guī)定。
1.2.9 醫(yī)藥潔凈室的排風系統尚應符合下列規(guī)定：
    1 應采取防止室外氣體倒灌的措施；
    2 對含有水蒸氣和凝結性物質的排風系統，應設置坡度及排放口。
1.2.10 凈化空氣調節(jié)系統應為醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌提供必要的手段和設施。當醫(yī)藥潔凈室的消毒滅菌方式需利用凈化空氣調節(jié)系統作為通風設施時，應配置相應的消毒排風設施。
1.2.11 不同凈化空氣調節(jié)系統的排風系統、散發(fā)粉塵或有害氣體區(qū)域的排風系統宜單獨設置。
1.2.12 下列情況的排風系統應單獨設置：
    1 排放介質毒性為《職業(yè)性接觸毒物危害程度分級》中規(guī)定的中度危害以上的區(qū)域；
    2 排放介質混合后會加劇腐蝕、增加毒性、產生燃燒和爆炸危險性或發(fā)生交叉污染的區(qū)域；
    3 排放可燃、易爆介質的甲類、乙類生產區(qū)域。
1.2.13 人員凈化用室應送入與醫(yī)藥潔凈室凈化空氣調節(jié)系統相同的潔凈空氣。人員凈化用室應符合下列規(guī)定：
    1 人員凈化用室之間應保持合理的壓差梯度。除有要求外，應確保氣流從潔凈區(qū)經人員凈化用室流向非潔凈區(qū)的空氣流向。
    2 人員凈化用室后段靜態(tài)級別應與其相應潔凈區(qū)的級別相同。前段應有適當的潔凈級別，換鞋和更換外衣可以設在清潔區(qū)。
    3 人員凈化用室應有足夠的換氣量。
    4 性質藥品生產區(qū)，為阻斷生產區(qū)空氣外泄，人員凈化用室中應按需要設置正壓或負壓氣鎖。

藥品無菌車間設計裝修方案
某生物制藥企業(yè)無菌罐裝車間，于 1998 年建成。占地面積 714 m2，年產量 200 萬支。車間內設有換鞋間、清洗間、洗衣間、走廊、灌裝間、軋蓋間、包裝間等。車間吊頂、墻采用雙面彩鋼夾芯板。地板采用 PVC 地板?？照{系統采用全空氣系統，由5 臺空調箱組成。冷源取自于冷凍機房的冷水機組，熱源取自園區(qū)工業(yè)蒸汽。車間分為一般區(qū)、十萬級、萬級、百級 4 個凈化區(qū)。由于已使用多年，存在著設備老化、生產效率低、人物流交叉污染、溫濕度不穩(wěn)定等問題。隨著《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實施，車間已無法滿足新法規(guī)的要求，故對其進行改造（改造前平面圖見圖 1）。
1 原車間存在的問題及改造思路
1.1 工藝改造
1.1.1 原灌裝間進入與退出共用一個緩沖間，存在交叉污染問題。改為增加單獨的退出通道至 D 級走廊，并設壓差梯度保護。
1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風險的問題。改為增加獨立配液間，并增加自動配液系統，設層流罩保護。
1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風險。改為增加獨立稱量間，完成稱量。
1.1.4 原灌裝間百級面積過大，存在能耗大、難控制的問題。改為 B 級背景+灌裝區(qū) A 級層流保護，灌裝機設置圍擋。
1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤轉運，存在效率低、污染風險的問題。改為增加小車進行轉運。
1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉運的方式，效率低、且無直接轉運通道。改為轉盤轉運，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級別提升為 C 級。
1.1.7 原軋蓋機沒有抽風裝置，也沒有自動剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機帶抽風、自動剔除裝置。
1.1.8 原軋蓋沒有排風，容易形成二次污染，改為增加排風。
1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機。
1.10 原車間缺少在線粒子檢測間及設備，改為增加獨立的在線粒子檢測間及設備。
1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準備間之間增加觀察窗。
1.2 空調系統改造
1.2.1 原車間時常出現溫濕度超標現象。經調查，空調設備管路、盤管堵塞，并存在滴漏現象，空調箱面板銹蝕嚴重，夏季表面結露。綜合考慮，將空調箱全部更換。
1.2.2 原車間時常出現壓差過低、關鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問題。經調查，送回風閥門有松動現象，定位機構生銹腐蝕嚴重，難以調整。部分風管內壁銹蝕，堵塞過濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。
1.3 其他改造
原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。
2 設計需遵循的規(guī)范
設計需符合《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設計規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》、《建筑設計防火規(guī)范》?！端幤飞a質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產質量管理規(guī)范》對于無菌藥品生產有著明顯的不同，主要區(qū)別見表 1。
3 空調設計
3.1 空調系統的基本形式
采用全空氣系統，由室外取新風經粗效過濾器與室內回風在空調箱內混合，經表冷器降溫除濕，再經風機增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經過中效過濾器二級過濾送至末端過濾器進行過濾。室內潔凈度由粗、中、過濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤管、加濕器控制。送風機提供必要的送風量，保證房間換氣次數。調節(jié)送風機、送回風閥調節(jié)房間壓差。
3.2 空調系統劃分
按照潔凈級別設置空調箱。即每個級別對應獨立的空調箱。并將凈化空調與非凈化空調分別設置。
3.3 過濾器的設置
凈化空調箱內粗效采用 G4 袋式過濾器，中效采用 F8 袋式過濾器，末端采用 A/B 區(qū)采用 H14
（過濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用 H13（過濾效率 99.99%@0.3μm）。非凈化空調箱內粗效采用G4 袋式過濾器，中效采用 F7 袋式過濾器。排風箱內采用 F7 中效過濾器。
3.4 壓差梯度設計
按照 GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于 10 Pa。進入潔凈區(qū)的個房間設為凈化保護區(qū)，壓力為 0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為 15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力，免受外部污染，也要保證灌裝時產生的霧滴擴散至 C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴散。

現行國家標準《建筑設計防火規(guī)范》GB 50016-2014第8．5．4條提出了“地下或半地下建筑(室)、地上建筑內的無窗房間，當總建筑面積大于200m2或一個房間建筑面積大于50m2，且經常有人停留或較多時，應設置排煙設施”的規(guī)定。由于醫(yī)藥潔凈室的特點和藥品質量要求，如在醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計中執(zhí)行此條規(guī)定，可能會藥品生產環(huán)境的風險，進而影響藥品生產質量安全，理由如下：
    1)醫(yī)藥潔凈廠房多數為丙類廠房，且潔凈區(qū)多數在建筑物內區(qū)，沒有直接的對外開啟窗戶，這是為了潔凈區(qū)免受污染，保證藥品生產質量。同時根據醫(yī)藥生產工藝操作需要，醫(yī)藥潔凈室的隔墻或門上都設有固定的觀察窗。
    2)醫(yī)藥潔凈廠房內，人員密度低且操作人員熟悉疏散路線，設備及管道材質基本為不銹鋼，原料為液體或藥粉(多數情況藥粉在密閉的不銹鋼容器中，不暴露在空氣中)，墻和吊頂均為不燃材料并有一定的耐火極限要求，因此發(fā)生火災的可能性比一般丙類廠房低。
    3)排煙與補風系統的風口通過風管直通大氣，即使非火災時常用的防排煙閥門處于關閉狀態(tài)，其漏風率也較高，這樣勢必破壞潔凈區(qū)的密閉性，導致潔凈區(qū)被污染的可能性增加。因此排煙與補風系統會給潔凈區(qū)帶來諸多漏點，容易破壞潔凈房間的潔凈度和正壓維持量，從而給藥品生產質量安全帶來極大的風險。
    綜上所述，為了提供可控的藥品生產環(huán)境，降低藥品生產質量風險，在建筑防排煙設計時，醫(yī)藥潔凈室不按地上無窗房間的定義來執(zhí)行現行國家標準《建筑設計防火規(guī)范》GB 50016-2014第8．5．4條的規(guī)定。
    醫(yī)藥潔凈廠房中不列入潔凈級別的外走道，如有可開啟外窗，可作為自然排煙出口或自然補風進風口，但可開啟外窗的面積、窗戶形式、位置以及對外窗開啟裝置的要求應符合現行國家標準《建筑設計防火規(guī)范》GB 50016和《建筑防煙排煙系統技術標準》GB 51251中有關自然通風的規(guī)定。
1.2.19 醫(yī)藥潔凈廠房中的空調、通風、冷凍等機電用房，一般無人員停留，且其門為防火門，故可不設置排煙設施。
1.2.20 為了對醫(yī)藥潔凈室進行噪聲控制，需對醫(yī)藥潔凈室通風和空氣調節(jié)系統進行噪聲控制計算和降噪設計。在設置時，應采用不易產塵的，如微穿孔板等。
    為減小通風及空氣調節(jié)系統噪聲，設計中需注意：
    (1)選用率、低噪聲設備；
    (2)風管內風速宜按下列規(guī)定選用：總風管為6m／s～10m／s，無送風、回風口的支風管為4m／s～6m／s，有送風、回風口的支風管為2m／s～5m／s；
    (3)通風及空調設備應帶有減振、隔振裝置，必要時需設隔振器和減振基礎，設備與風管和配管的連接應設有柔性接管；
    (4)風道及閥門等通風構件要有足夠的強度，以避免或減低所引起的氣流噪聲和振動；
    (5)風機和設備進出風口處的風管不宜急劇轉彎、變徑，必要時彎頭等處應設導流葉片；
    (6)盡可能降低系統總阻力。
1.2.21 為保證醫(yī)藥潔凈室的空氣潔凈度級別，不同空氣潔凈度級別潔凈室之間、潔凈室與一般區(qū)、潔凈室與室外均應保持一定的壓差，本標準第3．2．5條規(guī)定了小壓差值。
    由于房間的壓差取決于房間的送風與回風、排風量之差，要使房間的壓差保持穩(wěn)定，首先要使送入和排出房間的風量保持恒定，具體做法較多，如在總風管上設微差壓傳感器，當風量發(fā)生變化時，即可通過變頻器改變風機轉速，使總風量保持不變；又如在進出房間的風管上設定風量閥(CAV閥)，使進出房間的風量恒定不變，也可采用在潔凈室內設差壓傳感器，當房間差壓值偏離時，自動調節(jié)設在排風管上的變風量閥(VAV閥)，以使室內壓力保持穩(wěn)定；再如可引入分區(qū)控制的概念，在保證系統核心區(qū)域穩(wěn)定的情況下盡量節(jié)省投資。先在總管上采用風量平衡系統進行宏觀控制，再將系統進一步細分為核心區(qū)、非核心區(qū)、走廊等子環(huán)路，各區(qū)域風管相對獨立，分別設置遠程測控閥。當空氣調節(jié)系統運行時，各子環(huán)路首先自動進行區(qū)域風量平衡，減少本區(qū)域風量波動對其他區(qū)域及整個大系統的影響。提高了系統的穩(wěn)定性和可控性，也便于各區(qū)域的系統風量調試和維護。
    同時，應在工程中避免影響或改變房間壓差的做法：如在同一凈化空氣調節(jié)系統中，對個別房間進行排風、回風的切換或間歇性使用醫(yī)藥潔凈室排風系統(如隧道烘箱、干熱滅菌柜等工藝設備的排風)，而不采用任何措施進間壓力保護等，這些做法都會破壞房間的空氣平衡而使房間壓力發(fā)生變化。因此上述情況均應采取防止?jié)崈羰覊翰钭兓拇胧?