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概述基因分型

分子克隆技術揭示磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)是一個多基因大家族，開發(fā)選擇性的磷酸二酯酶抑制劑將為多種疾病的治療開辟新的思路。PDEs是一個多基因的大家族，它包括11型共30余種具有不同底物專一性、酶動力學特征、調控特點以及細胞與亞細胞分布區(qū)域不同的磷酸二酯酶同功酶 PDEs擁有相似的結構，均包含調控和催化兩個功能區(qū)域。各型PDEs催化區(qū)的氨基酸序列75% 以上相同．顯示出家族成員間的同源性．并決定著對底物或抑制劑的專一性。PDEs具有不同的底物專一性：PDE 4、7、8專一作用于cAMP，而PDE 5、6、9則選擇性地作用于cGMP。PDE3以相似的親和力與cAMP和cGMP結合，但相對較不地水解cGMP，因而在功能上被視作對cAMP專一，cGMP通過與酶作用部位的競爭性結合而起負調控因子作用。PDEs 1和．2既能水解cAMP，又能水解cGMP，但PDE1因其亞型不同，對兩種底物發(fā)揮不同的水解效能。PDEs的氨基端調控區(qū)域具有高度異源性，反映PDE家族成員的不同的輔助因子。此區(qū)域是與鈣調蛋白(CaM )(PDE1)、非催化的cGMP (PDE2、5、6)和轉導子(transducin)(PDE6)相結合的部位。另外，PDE3和PDE4氨基端部位還包括膜上的靶區(qū)域，PDE1、3、4、5包含蛋白激酶磷酸化部位。這些磷酸化部位能夠調節(jié)催化活性和(或)亞細胞定位 底物和輔助因子的恃異性組合使得cAMP和cGMP系統(tǒng)間的交互作用成為可能。在血小板，硝基擴管類藥物或PDE5抑制劑均可使cGMP增加，進而導致PDE3受抑制而繼發(fā)性地增加cAMP。相反，在腎上腺球粒細胞，心房利鈉因子(atrialⅡatri—tlret~ factor，ANF)使cGMP 增加并通過cGMP介導的PDE2活化，抑制cAMP刺激的醛固酮合成。