藥物的整個研發(fā)上市過程分為成早期路線探索（臨床前）、中期工藝開發(fā)和試生產(chǎn)（臨床）和后期商業(yè)化生產(chǎn)（臨床三期及上市），在不同階段各大藥企巨頭的工藝安全評估都是什么策略？

基本策略

首先得說，容易被工藝安全實驗室(PSL)盯上的，都是特別危險的，在受問卷調(diào)查的15家公司中，15家都會認為高放熱反應(yīng)和含高能官能團的化合物是需要測試和評估的，其次是放氣反應(yīng)和腐蝕、高危害的物質(zhì)。

在工藝開發(fā)和實施過程中，通常認為改變試劑的量或類型、改變?nèi)軇┑牧炕蝾愋?、改變加料順序、改變工藝條件，都需要重新進行安全測試和評估（PSE）。

通常大多數(shù)公司認為反應(yīng)絕熱溫升50度以下安全風(fēng)險很小，但是200度以上安全風(fēng)險就非常大了。有3家公司的標準更高，他們認為50度以上就已經(jīng)比較危險了。

比較通用的方法是Stoessel的基于工藝溫度Tp、目標反應(yīng)能達到的最高溫度MTSR、技術(shù)條件能達到的溫度MTT(通常是沸點）和24小時穩(wěn)定的最低溫度TD24(有時也理解為分解溫度）的相對關(guān)系的等級劃分方法。通常是等級4和5和反應(yīng)是需要重新進行工藝優(yōu)化的。

早期階段

不同公司的工藝安全實驗室介入的階段不同。大多數(shù)在藥化篩選化合物和路線時不會介入，只會在遇到高含能化合物有高風(fēng)險時才會介入。通常大家都是按工藝規(guī)模來區(qū)分的，不同公司差別較大，大多在1升以上的反應(yīng)才會考慮工藝安全評估，最嚴格的是250毫升反應(yīng)就開始了。這里的評估有的是基于文獻、軟件估算、經(jīng)驗等紙面過程，有的是篩選測試，如DSC。通常這個階段的物質(zhì)的量比較少，也折騰不起大的測試儀器。(PS:漢德在這個階段，大多也是紙面研究加DSC篩選測試，不過對于含能化合物或反應(yīng)如硝化、重氮化、疊氮化合物等，也會考慮用DSC、ARSST先去測試再決定能不能做和如何錄像帶的做）。

早期階段，大家都是篩選測試原料、試劑和產(chǎn)品，其次是初始反應(yīng)液（得到反應(yīng)熱）、反應(yīng)完的反應(yīng)液（以了解反應(yīng)液的分解溫度和反應(yīng)熱）和蒸餾后的濃縮液（粗品熱穩(wěn)定性），很少會去測廢棄物（除非是硝化廢液這種）。對于強放熱的，如>800 J/g，部分公司會考慮用ARC進一步測試獲得起始分解溫度和能量。大多公司基于DSC數(shù)據(jù)，部分公司基于DSC數(shù)據(jù)和Yoshida經(jīng)驗規(guī)則判斷是否有撞擊敏感性或爆炸性。對于分解能量較大，峰型尖銳的，少部分公司會進一步考慮落錘測試或高升溫速率的Carius管測試。

盡管反應(yīng)熱是非常重要的數(shù)據(jù)，但大多數(shù)公司都是依靠估算來獲得反應(yīng)熱的，如相似反應(yīng)、CHETAH和其他定量方法。通常大家都不會去測試反應(yīng)熱，只有遇到強放熱反應(yīng)時，才會考慮做DSC看一下。

通常大家都不會考慮氣體產(chǎn)生的危害，除非知道此類反應(yīng)（或分解反應(yīng)）釋放大量氣體或篩選測試發(fā)現(xiàn)有較大的風(fēng)險。主要的測試物質(zhì)也是原料、試劑、產(chǎn)品、初始反應(yīng)液，其次是反應(yīng)完的反應(yīng)液和蒸餾后的濃縮液。（PS：目前還能進行量氣的篩選用儀器，還沒有將樣品量能做到mg級的，這也是折騰不起）

中期階段

工藝安全實驗室開始對工藝進行評估的階段依舊是和反應(yīng)規(guī)模有關(guān)，通常認為是從2升到pilot plant階段。部分風(fēng)險承受能力較強的公司認為反應(yīng)要做到100 L以上才需要工藝安全測試。

中期大家普遍測試的范圍擴展開來了，包括原料、試劑、產(chǎn)品、初始反應(yīng)液、反應(yīng)完的反應(yīng)液、蒸餾粗品，甚至有近一半公司開始測試廢棄物的熱穩(wěn)定性了。

早期評估時，大家通常不考慮安全邊界的問題，但是到了中期工藝優(yōu)化時就要開始考慮了。通常大家是基于DSC及100度規(guī)則（操作溫度要比DSC的起始放熱溫度低100度），部分則限制在70度或2/3的DSC起始放熱溫度，TD24也是常用的。

這個階段，15家公司中有10家會測試反應(yīng)熱，只有5家認為只有在必要時才測。通常用來測試反應(yīng)熱的儀器有 RC1, EasyMax HF, Omnical, ARSST, Setaram, and THT的 uRC等。有9家公司會先運用紙面研究的方法估算反應(yīng)熱再決定是否要測試或用什么設(shè)備測試。有的公司會先采取篩選測試（如DSC），只有當(dāng)絕熱溫升大于50度時，才會去使用復(fù)雜的量熱設(shè)備（如RC1）去仔細研究反應(yīng)熱。通常認為最大放熱速率>25~30 W/L（通常工廠反應(yīng)釜的移熱能力）時，工藝需要再優(yōu)化。部分公司會使用DynoChem來模擬生產(chǎn)設(shè)備的移熱能力來確定工藝是否需要再優(yōu)化。

這個階段，大多數(shù)公司都是對已知的有氣體產(chǎn)生的工藝過程進行產(chǎn)氣分析，而不是所有過程。只有少數(shù)公司有定義哪些工藝和類型的化合物可能產(chǎn)生氣體?？捎玫膬x器如連接有質(zhì)量流量計的量熱儀、ARSST等。測試對象主要是反應(yīng)過程。對部分篩選測試發(fā)生有較大安全隱患的過程，比如強放熱反應(yīng)導(dǎo)致溶劑迅速蒸發(fā)的過程，也會進行量氣分析。量氣時最重要的參數(shù)是氣體量、產(chǎn)氣速率、壓升速率等。篩選測試常用TSU和ARC，進一步量氣和計算泄爆面積用ARSST和VSP。另一個問題是易燃氣體產(chǎn)生，這時要考慮的是惰性化將可燃氣體稀釋到LEL(lower explosive limit)或?qū)⒀鯕庀♂屩罫OC ( limiting oxygen concentration)以下。通常是控制25% LEL或50% LEL，但也有公司嚴格要求到5% LEL以下。而氧濃度一般是控制在LOC以下，部分則是控制5%。有的公司LOC是實測的，有的則是文獻值。

這個階段，部分公司會考慮做反應(yīng)液、產(chǎn)品、中間體、廢棄物在放置時的熱穩(wěn)定性。大多數(shù)公司只有在發(fā)現(xiàn)有明顯放熱時才會做。通常是保存溫度比放熱溫度低50度的話，就需要做恒溫測試了（TSU，ARC，DSC等）。

材質(zhì)兼容性也是這個階段大家會評估的，主要方法是文獻、網(wǎng)站及數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)和腐蝕性實驗。

通常只有在產(chǎn)品的分解溫度低于125度，或者運輸時需要滿足DOT或UN的規(guī)范時，才會考慮測試自加速分解溫度SADT。有很多直接交給CDMO做，畢竟發(fā)貨也是CDMO負責(zé)的。

中期可能會被拒絕放大的工藝主要是：Stoessel等級4或5，分解溫度接近操作溫度，強放熱，不可控的氣體釋放，潛在的爆炸可能性。

只有5家公司在放大到Kilo lab和pilot plant前會做PHA，有8家不做。其中一家是有高風(fēng)險的工藝過程時才做，有一家是200升以上反應(yīng)才做。（PS:漢德是100升以上中試項目用What If & Check List方法、商業(yè)化生產(chǎn)用HAZOP和LOPA進行PHA分析）。

后期

進入后期階段，測試的覆蓋面會更廣。因為大多數(shù)制藥巨頭都是外包研發(fā)和生產(chǎn)，所以這個階段大多數(shù)工藝安全實驗室介入的反而較少了，因為主要測試在中期就做完了。這個時候主要是CMO公司在采數(shù)據(jù)，畢竟是CMO公司要保證自己的安全。部分巨頭會自己也再采一些偏差條件下的安全數(shù)據(jù)。

所有巨頭都認為PHA是必須的，只是因為外包了，有的認為PHA是CDMO的事情，他們不用參加。有的則會一起完成PHA及相應(yīng)測試?？捎玫腜HA工具有HAZOP、FMEA及LOPA。