醫(yī)藥無(wú)菌車間——醫(yī)療潔凈板項(xiàng)目工程案例
項(xiàng)目名稱：濟(jì)南瑞康醫(yī)藥無(wú)菌車間
應(yīng)用板材：醫(yī)療潔凈板
應(yīng)用系統(tǒng)：直接粘貼
施工時(shí)間：2017年6月
簡(jiǎn) 介：濟(jì)南瑞康醫(yī)藥有限公司位于 臨港經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)機(jī)場(chǎng)路東側(cè)，是瑞康醫(yī)藥股份全資子公司。無(wú)菌車間裝修項(xiàng)目使用墻冠UV氟碳醫(yī)療潔凈板共計(jì)2000㎡。
醫(yī)療潔凈板特性
1.防火
醫(yī)療潔凈板用特種硅酸鈣板作為基板，燃燒性能達(dá)到GB8624A1級(jí)標(biāo)準(zhǔn)要求。當(dāng)室內(nèi)發(fā)生火災(zāi)時(shí)，能有效阻止火勢(shì)的蔓延，不會(huì)產(chǎn)生有毒煙霧，無(wú)火焰?zhèn)鬟f；
2.環(huán)保
產(chǎn)品甲醛釋放量符合GB18580-2001E1級(jí)，生產(chǎn)過(guò)程不使用任何溶劑，可揮發(fā)性有機(jī)物（氡）＜200Bq/m3，無(wú)氨，無(wú)笨，放射性達(dá)到A類裝修材料標(biāo)準(zhǔn)。100%不含石棉；
3.
醫(yī)療潔凈板具有良好的性，抵抗多種病菌(大腸、金葡萄球菌、白色)在板材表面的存活；
4.耐腐蝕
醫(yī)療潔凈板具有相當(dāng)?shù)牡挚贡投雀黝惛g性物質(zhì)的耐腐蝕性能，具有極強(qiáng)的耐酸、耐堿、的特性，包括各類清潔劑、消毒液及其它有機(jī)溶劑等；
5.耐候
基板品質(zhì)優(yōu)越，涂層經(jīng)過(guò)十一次紫外光固化工藝，板材耐候性能強(qiáng)，使用壽命長(zhǎng)達(dá)25年以上。具有防輻射、抗靜電性能。

無(wú)菌藥品制作車間 裝修凈化
中間產(chǎn)品無(wú)菌檢查陽(yáng)性結(jié)果及溯源分析舉例
2012年度共收檢乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無(wú)菌檢查1731批次，其中陽(yáng)性結(jié)果35 批次，占2.02% 。經(jīng)分離純化培養(yǎng)和菌型鑒別分析，主要存在里拉/藤黃微球菌、蠟樣芽胞及奇異變形菌等，舉例溯源分析如下:
①里拉 /藤黃微球菌檢出3例。里拉/藤黃微球菌為潔凈區(qū)環(huán)境及人員監(jiān)測(cè)主要菌群，而在水系統(tǒng)樣品中并未檢出，故推斷為操作過(guò)程中經(jīng)環(huán)境帶入；
②蠟樣芽胞檢出3例。蠟樣芽胞在水系統(tǒng)中全年僅檢出1次，而在環(huán)境監(jiān)測(cè)中檢出83次(占11.05%)。蠟樣芽胞的生長(zhǎng)溫度范圍為20～45℃，10℃以下生長(zhǎng)緩慢或不生長(zhǎng)，50℃時(shí)不生長(zhǎng)，在100℃下加熱20min即被破壞。而所有的工藝用水均經(jīng)過(guò)高壓滅菌(121℃，30min)處理。因此推斷，蠟樣芽胞應(yīng)仍為操作過(guò)程中經(jīng)環(huán)境帶入；
③奇異變形檢出4例，由于截止目前潔凈區(qū)環(huán)境及人員和水系統(tǒng)微生物數(shù)據(jù)庫(kù)中均未曾檢出此類菌，故排查分析只可能是工藝操作本身引入。據(jù)查閱資料，奇異變形一般廣泛存在于水、土壤的有機(jī)物以及人和動(dòng)物的腸道。故根據(jù)工藝操作特點(diǎn)進(jìn)行推測(cè)，很可能來(lái)自無(wú)特定病原體(Specific pathogen free，SPF)級(jí)實(shí)驗(yàn)地鼠取腎操作工藝。故對(duì)此批工藝剩留的末次腎塊洗滌液取樣進(jìn)行無(wú)菌檢查檢測(cè)，證實(shí)為SPF地鼠取腎操作不慎帶入。
討論
從菌型分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)可知，該潔凈區(qū)環(huán)境和人員主要存在革蘭陽(yáng)性球菌如里拉/藤黃微球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌等，共占78.56% 以上，其次為蠟樣芽胞和少量的庫(kù)克菌及霉菌等。另外，對(duì)于霉菌從檢測(cè)時(shí)間和空間上看，主要集中出現(xiàn)在春、夏季節(jié)，潔凈區(qū)較潮濕的精洗場(chǎng)和細(xì)胞水浴加溫潔凈室。因此宜在春、夏季節(jié)加強(qiáng)工藝濕度較大潔凈室霉菌的消殺處理。
封閉的注射用水(80℃保溫循環(huán))和純化水(20℃保溫循環(huán))管道環(huán)境條件較差，檢出的微生物種類和數(shù)量均較少，經(jīng)鑒別分析主要存在少動(dòng)鞘氨醇單胞菌、皮氏羅爾斯頓菌等革蘭陰性菌以及芽胞等。
溯源分析舉例表明，根據(jù)初步建立的微生物數(shù)據(jù)庫(kù)以及中間產(chǎn)品無(wú)菌檢查陽(yáng)性菌型分析結(jié)果可以比較明確地確定產(chǎn)品污染的來(lái)源，2012 年乙型腦炎減毒活疫苗中間產(chǎn)品無(wú)菌試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果，主要為操作過(guò)程中經(jīng)環(huán)境偶然帶入以及地鼠取腎操作不慎帶入。
雖然該中間產(chǎn)品并不是無(wú)菌工藝操作(半成品配制時(shí)需經(jīng)0.22μm薄膜過(guò)濾)，但盡量控制本底污染對(duì)于實(shí)施GMP控制具有積極的意義。奇異變形全年檢出4例，且無(wú)菌檢查時(shí)均能在觀察結(jié)果前2～3d就發(fā)現(xiàn)樣品染菌(無(wú)菌檢查孵放要求是培養(yǎng)14d)，相關(guān)批次單一收獲物均報(bào)廢處理。從無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)成本來(lái)看，該產(chǎn)品工藝中取腎操作是需關(guān)注的重點(diǎn)，可通過(guò)加強(qiáng)員工現(xiàn)場(chǎng)操作培訓(xùn)和考核以及進(jìn)一步優(yōu)化該步工藝操作等實(shí)現(xiàn)。
另外，2012年中間產(chǎn)品無(wú)菌檢查陽(yáng)性結(jié)果還檢出放射根菌、苛養(yǎng)顆粒鏈菌、斯氏普羅威登斯菌等少數(shù)微生物種類，全年各僅檢出一例，且暫未在建立的潔凈區(qū)微生物數(shù)據(jù)庫(kù)中出現(xiàn)，目前還無(wú)法確切地追溯其來(lái)源。
由于全面開(kāi)展菌型分析工作僅一年多時(shí)間，且乙型腦炎減毒活疫苗工藝較為復(fù)雜，涉及到SPF 地鼠操作，今后將根據(jù)工藝特點(diǎn)建立SPF地鼠如腸道、皮毛等部位的微生物基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，以完善來(lái)源追溯途徑，進(jìn)一步指導(dǎo)提高GMP操作水平。

無(wú)菌藥品生產(chǎn)車間的改造設(shè)計(jì)探討
| 原車間存在的問(wèn)題及改造思路
1.1 工藝改造1.1.1 原灌裝間進(jìn)入與退出共用一個(gè)緩沖間，存在交叉污染問(wèn)題。改為增加單獨(dú)的退出通道至D 級(jí)走廊，并設(shè)壓差梯度保護(hù)。1.1.2 原配液由人工完成，存在效率低、污染風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。改為增加獨(dú)立配液間，并增加自動(dòng)配液系統(tǒng)，設(shè)層流罩保護(hù)。1.1.3 原稱量與配液在同一間房間完成，存在交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。改為增加獨(dú)立稱量間，完成稱量。1.1.4 原灌裝間百級(jí)面積過(guò)大，存在能耗大、難控制的問(wèn)題。改為B 級(jí)背景+灌裝區(qū)A 級(jí)層流保護(hù)，灌裝機(jī)設(shè)置圍擋。1.1.5 原凍干后成品由人工手持托盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，存在效率低、污染風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。改為增加小車進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。1.1.6 原軋蓋后至包裝采用人工轉(zhuǎn)運(yùn)的方式，效率低、且無(wú)直接轉(zhuǎn)運(yùn)通道。改為轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，并將軋蓋背景區(qū)域潔凈級(jí)別提升為C 級(jí)。1.1.7 原軋蓋機(jī)沒(méi)有抽風(fēng)裝置，也沒(méi)有自動(dòng)剔除裝置，容易形成二次污染。改為替換軋蓋機(jī)帶抽風(fēng)、自動(dòng)剔除裝置。1.1.8 原軋蓋沒(méi)有排風(fēng)，容易形成二次污染，改為增加排風(fēng)。1.1.9 原兩間洗衣間存在功能重復(fù)。改為將其合并，增加大功率洗衣烘干機(jī)。1.10 原車間缺少在線粒子檢測(cè)間及設(shè)備，改為增加獨(dú)立的在線粒子檢測(cè)間及設(shè)備。1.11 原車間缺少可在灌裝間外部觀察灌裝操作的觀察窗，改為在灌裝間與準(zhǔn)備間之間增加觀察窗。1.2 空調(diào)系統(tǒng)改造1.2.1 原車間時(shí)常出現(xiàn)溫濕度超標(biāo)現(xiàn)象。經(jīng)調(diào)查，空調(diào)設(shè)備管路、盤(pán)管堵塞，并存在滴漏現(xiàn)象，空調(diào)箱面板銹蝕嚴(yán)重，夏季表面結(jié)露。綜合考慮，將空調(diào)箱全部更換。
1.2.2 原車間時(shí)常出現(xiàn)壓差過(guò)低、關(guān)鍵區(qū)域壓差梯度不夠的問(wèn)題。經(jīng)調(diào)查，送回風(fēng)閥門(mén)有松動(dòng)現(xiàn)象，定位機(jī)構(gòu)生銹腐蝕嚴(yán)重，難以調(diào)整。部分風(fēng)管內(nèi)壁銹蝕，堵塞高效過(guò)濾器，造成壓差不穩(wěn)定。改造后將其全部更換。1.3 其他改造原車間工藝排水缺少放倒流措施。改為將工藝排水集中排放，增加空氣隔段措施。
-02-
| 設(shè)計(jì)需要遵循的規(guī)范
設(shè)計(jì)需符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》、《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》與98 版的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)有著明顯的不同，主要區(qū)別見(jiàn)表1。
-03-
| 設(shè)計(jì)方案
3.1 空調(diào)系統(tǒng)的基本形式采用全空氣系統(tǒng)，由室外取新風(fēng)經(jīng)粗效過(guò)濾器與室內(nèi)回風(fēng)在空調(diào)箱內(nèi)混合，經(jīng)表冷器降溫除濕，再經(jīng)風(fēng)機(jī)增壓送入加熱段再熱、加濕段加濕，經(jīng)過(guò)中效過(guò)濾器二級(jí)過(guò)濾送至端高效過(guò)濾器進(jìn)行三級(jí)過(guò)濾。室內(nèi)潔凈度由粗、中、高效過(guò)濾器保證。溫濕度由表冷器、加熱盤(pán)管、加濕器控制。送風(fēng)機(jī)提供必要的送風(fēng)量，保證房間換氣次數(shù)。調(diào)節(jié)送風(fēng)機(jī)、送回風(fēng)閥調(diào)節(jié)房間壓差。
3.2 空調(diào)系統(tǒng)劃分按照潔凈級(jí)別設(shè)置空調(diào)箱。即每個(gè)級(jí)別對(duì)應(yīng)獨(dú)立的空調(diào)箱。并將凈化空調(diào)與非凈化空調(diào)分別設(shè)置。3.3 過(guò)濾器的設(shè)置凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用G4 袋式過(guò)濾器，中效采用F8袋式過(guò)濾器，末端高效采用A/B 區(qū)采用H14（過(guò)濾效率 99.995%@0.3μm），C/D 區(qū)采用H13（過(guò)濾效率99.99%@0.3μm）。非凈化空調(diào)箱內(nèi)粗效采用G4 袋式過(guò)濾器，中效采用F7 袋式過(guò)濾器。排風(fēng)箱內(nèi)采用F7 中效過(guò)濾器。3.4 壓差梯度設(shè)計(jì)按照GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 Pa。進(jìn)入潔凈區(qū)的個(gè)房間設(shè)為凈化保護(hù)區(qū)，壓力為0 Pa~5Pa，第二個(gè)房間壓力為15 Pa。相同級(jí)別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。灌裝間和走廊之間的緩沖間采用下沉式壓差梯度（非階梯式），主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力，免受外部污染，也要保證灌裝時(shí)產(chǎn)生的霧滴擴(kuò)散至C、D 區(qū)，所以采用下沉式壓差梯度。潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對(duì)負(fù)壓，防止熱濕、鋁屑等顆粒擴(kuò)散。3.5 送風(fēng)量、排風(fēng)量、回風(fēng)量、新風(fēng)量設(shè)計(jì)送風(fēng)量應(yīng)滿足以下三個(gè)要求，并取三者大值。（1）室內(nèi)潔凈度。（2）室內(nèi)溫濕度。（3）室內(nèi)供給的新風(fēng)量。為簡(jiǎn)化計(jì)算，送風(fēng)量采用推薦值估算。根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，如表 2 所示。
后，校核系統(tǒng)、房間的風(fēng)量：系統(tǒng)送風(fēng)量＝系統(tǒng)新風(fēng)量＋系統(tǒng)回風(fēng)量＝系統(tǒng)回風(fēng)量＋系統(tǒng)排風(fēng)量；房間送風(fēng)量＝房間回風(fēng)量＋房間排風(fēng)量。3.6 負(fù)荷計(jì)算3.6.1 冷負(fù)荷（1）采用不穩(wěn)態(tài)法逐一計(jì)算每一個(gè)系統(tǒng)每一時(shí)刻的冷負(fù)荷，確定綜合值。（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算每一個(gè)空調(diào)系統(tǒng)的制冷量。（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算的制冷量應(yīng)大于或等于不穩(wěn)態(tài)法算的綜合值。3.6.2 熱負(fù)荷（1）采用穩(wěn)態(tài)法逐一計(jì)算每一個(gè)系統(tǒng)的熱負(fù)荷。（2）根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算每一個(gè)空調(diào)系統(tǒng)的制熱量。（3）校核：系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算的制熱量應(yīng)大于或等于穩(wěn)態(tài)法計(jì)算的熱負(fù)荷。3.6.3 加濕量根據(jù)系統(tǒng)風(fēng)量計(jì)算每一個(gè)空調(diào)系統(tǒng)的加濕量。3.7 材料選擇潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的材料應(yīng)具有耐腐蝕、使用壽命長(zhǎng)、性能穩(wěn)定、不產(chǎn)塵屑的特點(diǎn)。故風(fēng)管采用熱鍍鋅鋼板制作，閥門(mén)采用碳鋼噴塑，風(fēng)口采用冷軋鋼板噴塑，空調(diào)箱外壁采用彩鋼板，內(nèi)壁采用不銹鋼。

歷經(jīng)四年的精心準(zhǔn)備，2018年7月20日,河北天成藥業(yè)全資子公司道恩藥業(yè)無(wú)菌制劑車間順利通過(guò)多名歐盟GMP檢查官為期五天的現(xiàn)場(chǎng)檢查。期間，歐盟檢查官在公司質(zhì)量總監(jiān)、生產(chǎn)總監(jiān)以及各相關(guān)職能部門(mén)負(fù)責(zé)人的陪同下，分別對(duì)倉(cāng)儲(chǔ)管理、生產(chǎn)車間、動(dòng)力崗位、質(zhì)量控制中心、質(zhì)量保證部進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查。檢查官們?cè)敿?xì)詢問(wèn)并查看了日常生產(chǎn)操作及檢驗(yàn)操作過(guò)程，同時(shí)就現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中了解的情況進(jìn)一步查看了相應(yīng)原始記錄。在終的總結(jié)會(huì)上，檢查官們認(rèn)為道恩藥業(yè)在GMP符合性上無(wú)任何關(guān)鍵缺陷項(xiàng)，一致同意通過(guò)此次檢查。值得稱贊的是，目前我國(guó)獲得藥無(wú)菌制劑歐盟GMP認(rèn)證的藥企屈指可數(shù)，而天成人做到了！
歐盟GMP檢察官在道恩藥業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查
歐盟（European Union）是世界上的藥品主流市場(chǎng)之一，歐盟GMP認(rèn)證是國(guó)際公認(rèn)的權(quán)威、嚴(yán)格的認(rèn)證之一。此次道恩藥業(yè)以零缺陷順利通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)審核，充分證明道恩藥業(yè)的質(zhì)量體系建設(shè)和質(zhì)量管理能力已達(dá)到國(guó)際認(rèn)可的高標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著天成藥業(yè)已經(jīng)邁出了進(jìn)軍歐洲市場(chǎng)、拓展全球化經(jīng)營(yíng)的關(guān)鍵一步，是天成藥業(yè)按照“抗藥走國(guó)際路線，進(jìn)入國(guó)際管控醫(yī)藥市場(chǎng)”的總要求引領(lǐng)企業(yè)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵所在。
道恩藥業(yè)制劑廠房
質(zhì)量控制中心一角
作為河北重點(diǎn)扶持企業(yè)，天成藥業(yè)憑借多年的勵(lì)精圖治、銳意改革，取得的成績(jī)得到各級(jí)和社會(huì)各界的認(rèn)可和表彰。今年，是天成藥業(yè)改制20周年。二十年的風(fēng)雨砥礪，天成人不僅收獲了經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)的增長(zhǎng)，更收獲了清醒與自信。整整五天有組織、有秩序的迎檢工作，充分展現(xiàn)了天成人過(guò)硬的自身素質(zhì)和精誠(chéng)合作的團(tuán)隊(duì)精神，把道恩藥業(yè)完善的質(zhì)量體系與生產(chǎn)體系全方位地呈現(xiàn)給各位檢查官，獲得了他們的高度認(rèn)可與贊賞，終取得了圓滿成功。
德國(guó)進(jìn)口制水設(shè)備
德國(guó)進(jìn)口全自動(dòng)加塞灌裝機(jī)
回首四年時(shí)光，道恩藥業(yè)尋求歐盟認(rèn)證的歷程充滿了坎坷。2014年，公司班子遠(yuǎn)矚，在業(yè)界眾人充滿懷疑與不解的目光中立項(xiàng)開(kāi)工。曾經(jīng)，有多少疑這是天成藥業(yè)絕不可能完成的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。但以王振剛為首的公司班子堅(jiān)信道恩項(xiàng)目勢(shì)在必得，一定能獲得成功。四年來(lái)，所有天成人不忘初心，堅(jiān)持不懈，砥礪前行，團(tuán)結(jié)拼搏，終于換來(lái)了今天的收獲！
“我們非常自豪此次能獲得歐盟檢查官的認(rèn)可！”河北天成藥業(yè)股份有限公司董事長(zhǎng)王振剛表示，“我們將繼續(xù)秉承‘唯有質(zhì)量才有效益、唯有創(chuàng)新才有發(fā)展’的經(jīng)營(yíng)理念，追求品質(zhì)，不斷強(qiáng)化公司一貫嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，為全球合作伙伴提供優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品?！?br>在未來(lái)發(fā)展的道路上，天成藥業(yè)將繼續(xù)堅(jiān)持“勤誠(chéng)立業(yè)·精新致遠(yuǎn)”的核心理念和“制好藥?為”的企業(yè)宗旨，以振興滄州醫(yī)藥事業(yè)為己任，以建設(shè)中國(guó)企業(yè)為目標(biāo)，以藥、降糖藥等為核心，完成“原料+制劑”的產(chǎn)業(yè)鏈布局，打造品種、技術(shù)與品牌優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)更多產(chǎn)品的國(guó)際注冊(cè)申報(bào)，力爭(zhēng)成為國(guó)內(nèi)、世界知名的國(guó)際化制藥企業(yè)，譜寫(xiě)天成藥業(yè)嶄新的歷史篇章，為我省GDP的騰飛、我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、全球的健康做出更大的貢獻(xiàn)！